21世紀(jì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，讓真正的個體化治療成為可能。隨著對疾病分子特征的理解和基因檢測手段的進(jìn)步，理想情況下，醫(yī)生將根據(jù)每一個患者的特質(zhì)制定有效的治療方案。在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》最新上線的一篇論文中，針對一種在兒童中常見的惡性腦瘤，科學(xué)家們在個體化治療的方向上邁進(jìn)重要一步。
美國圣猶大兒童研究醫(yī)院（St. Jude Children’s Research Hospital）與哈佛麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）合作的研究團(tuán)隊，利用單細(xì)胞組學(xué)分析，詳細(xì)描述了不同亞型髓母細(xì)胞瘤的細(xì)胞來源。研究機(jī)構(gòu)在其新聞稿中介紹，這是“迄今為止應(yīng)用單細(xì)胞RNA測序?qū)λ枘讣?xì)胞瘤進(jìn)行的最深入分析”，并且“有可能最終影響對這一疾病的臨床護(hù)理”。
也許有些讀者朋友還不了解髓母細(xì)胞瘤。這是兒童最常見的腦腫瘤之一，主要發(fā)生在小腦，惡性程度高，半數(shù)患者的發(fā)病年齡不足6歲。盡管從總體來說，通過手術(shù)、化療和放療等常用治療手段，目前髓母細(xì)胞瘤的5年存活率已經(jīng)達(dá)到75%~85%。但髓母細(xì)胞瘤有細(xì)分的不同亞型，各種亞型的預(yù)后差異非常不同，相應(yīng)地也就需要采用不同的治療手段。
過去人們按已知的分子特征把髓母細(xì)胞瘤分成4個亞型：WNT亞型、SHH亞型（分別由WNT、SHH基因信號通路的異常引起）、第3亞型和第4亞型。其中，第3亞型和第4亞型最常見，占了所有髓母細(xì)胞瘤的60%，卻是人們了解最少的，也是研究人員重點攻克的目標(biāo)。
為此，科學(xué)家們?nèi)〉昧?5例患者手術(shù)切除的腫瘤樣本，以及用11例病人來源的腫瘤細(xì)胞做異種移植得到的動物模型，總共對將近9萬個細(xì)胞進(jìn)行深度的單細(xì)胞RNA測序。不同于傳統(tǒng)的基因測序，轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析讓科學(xué)家可以了解每個細(xì)胞中基因是如何被控制的，尤其是哪些基因的表達(dá)可以決定細(xì)胞的行為。“觀察單個細(xì)胞的能力推動我們了解髓母細(xì)胞瘤的亞型如何產(chǎn)生，而我們?nèi)绾慰梢宰屩委煂颊吒行А?rdquo;共同通訊作者Paul Northcott博士說。
![▲對患者腫瘤樣本和異種移植動物模型獲得的樣本做單細(xì)胞RNA測序示意圖（圖片來源：參考資料[1]）](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_07/Mimg_1907301213136551.jpg)
▲對患者腫瘤樣本和異種移植動物模型獲得的樣本做單細(xì)胞RNA測序示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
在詳盡的分析之下，研究人員對過去所知甚少的第4亞型有了新的發(fā)現(xiàn)，這類腫瘤很可能是起源于小腦中的單極刷細(xì)胞（unipolar brush cell）和產(chǎn)生谷氨酸的小腦核（cerebellar nuclei）。過去，對第4亞型的研究一直缺乏在基因?qū)用婵梢阅M疾病的實驗?zāi)Ｐ停私饧?xì)胞來源無疑為開發(fā)準(zhǔn)確的實驗?zāi)Ｐ痛蚝没A(chǔ)，對未來研究的重要性不言而喻。
![▲髓母細(xì)胞瘤不同亞型與不同細(xì)胞類型的關(guān)聯(lián)，第4亞型的來源與單極刷細(xì)胞（UBC）和谷氨酸能小腦核（GluCN）關(guān)聯(lián)程度高（圖片來源：參考資料[1]）](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_07/Mimg_1907301213161987.jpg)
▲髓母細(xì)胞瘤不同亞型與不同細(xì)胞類型的關(guān)聯(lián)，第4亞型的來源與單極刷細(xì)胞（UBC）和谷氨酸能小腦核（GluCN）關(guān)聯(lián)程度高（圖片來源：參考資料[1]）
對預(yù)后相對最差的第3亞型，研究結(jié)果雖然沒有直接提供準(zhǔn)確的細(xì)胞來源，但一些新的解釋可以幫助研究人員更好地理解這一亞型。例如，或許還需要檢查小腦以外的組織。以及特異性原癌基因MYC對細(xì)胞的改變之大或許是難以識別來源的原因。
值得一提的是，根據(jù)基因表達(dá)特征的深入分析讓科學(xué)家對髓母細(xì)胞瘤的分型方式有了不同以往的發(fā)現(xiàn)。“髓母細(xì)胞瘤的第3亞型和第4亞型有很多混淆不清的地方，有些明顯屬于另一個分型，還有一些則同時顯示出兩個分型的特征，”這項研究的共同通訊作者之一Mario Suva博士說：“現(xiàn)在，我們可以更清楚地看到在第3亞型和第4亞型之間有一個中間群體。”研究人員認(rèn)為這一中間組的獨特生物學(xué)特性可能對未來臨床試驗的設(shè)計產(chǎn)生影響。
![▲基因表達(dá)特征顯示，有共享第3亞型和第4亞型特征的中間型（圖片來源：參考資料[1]）](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_07/Mimg_1907301213882290.jpg)
▲基因表達(dá)特征顯示，有共享第3亞型和第4亞型特征的中間型（圖片來源：參考資料[1]）
對相對預(yù)后的WNT亞型，這項研究也提供了新的視角，表明基于基因表達(dá)譜，可以細(xì)分為四種不同的腫瘤細(xì)胞群。
此外，研究還確認(rèn)SHH亞型腫瘤很可能起源于小腦顆粒神經(jīng)元的前體細(xì)胞。這一亞型在3歲以下的嬰幼兒和18歲以上的成人患者中常見，而對患者腫瘤細(xì)胞的來源分析揭示，在不同年齡的群體中，同為SHH腫瘤，細(xì)胞分化程度上有著顯著的差異。
綜合來看，這項研究采用的分析手段為研究兒童腦瘤提供了絕佳工具，分析結(jié)果推進(jìn)了對髓母細(xì)胞瘤不同亞型的認(rèn)識，進(jìn)而有望在未來為每一個髓母細(xì)胞瘤患者帶來更合適的診斷和治療方案。
參考資料：
[1] Volker Hovestadt et al., (2019) Resolving medulloblastoma cellular architecture by single-cell genomics. Nature. DOI:10.1038/s41586-019-1434-6
[2] To understand a childhood brain tumor, researchers turn to single-cell analysis. Retrieved Jul 26, 2019, from https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2019-medicine-science-news/single-cell-analysis-childhood-brain-tumor.html
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