一、肺癌治療市場(chǎng)情況

       1.肺癌的發(fā)病率，5年生存率僅高于胰 腺癌、肝癌

       肺癌是我國(guó)前10位惡性腫瘤的頭號(hào)殺手。據(jù)首都醫(yī)科大學(xué)權(quán)威統(tǒng)計(jì)，2017年，中國(guó)肺癌發(fā)病率達(dá)到80萬(wàn)，死亡人數(shù)近七十萬(wàn)，占所有癌癥死亡人數(shù)的四分之一。預(yù)計(jì)到2025年，我國(guó)每年死因是肺癌的人數(shù)達(dá)到100萬(wàn)人。

      中美兩國(guó)腫瘤5年生存率對(duì)比

       2.非小細(xì)胞肺癌占肺癌的近80%

       肺癌的組織病理學(xué)分類(lèi)復(fù)雜，根據(jù)WHO2015版分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，肺癌可分為腺癌、鱗癌、小細(xì)胞癌等，其中小細(xì)胞癌除外的亞型由于特點(diǎn)及治療方法存在共性，統(tǒng)稱(chēng)為非小細(xì)胞癌（NSCLC）。

        中國(guó)肺癌患者病理分型（WHO2015版）

       3.肺癌治療方法多樣

       根據(jù)疾病情況的不同，肺癌治療手段不同，治療方法差別大。目前，NSCLC治療手段主要包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療，值得一提的是，近年靶向治療得到了快速發(fā)展。

        非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段

       4. NSCLC靶向用藥類(lèi)型取決于其驅(qū)動(dòng)基因

       目前，NCCN推薦檢測(cè)的關(guān)于NSCLC驅(qū)動(dòng)基因主要包括：EGFR突變、ALK重排、ROS1重排、BRAF突變和PD-1受體表達(dá)水平。其他HER2、MET和RET1等基因正在研究中。

        非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因

       5.NSCLC用藥進(jìn)入精準(zhǔn)治療階段，EGFR-TKI和ALK市場(chǎng)空間較高

       根據(jù)參考文獻(xiàn)報(bào)道，2017年我國(guó)新發(fā)肺癌80萬(wàn)。按實(shí)際情況，確診時(shí)為早期肺癌的患者中約50%由于多種原因可進(jìn)展為晚期，由此估算，我國(guó)晚期肺癌新發(fā)病例約56萬(wàn)人（包含早期確診而進(jìn)展為晚期的8萬(wàn)患者）。其中肺癌類(lèi)型為EGFR、ALK、ROS1和BRAF的患者占比較多，占42%、5%和1.5%，見(jiàn)圖2。

        我國(guó)NSCLC肺癌類(lèi)型分布情況 

       本文就肺癌類(lèi)型為EGFR、ALK和ROS1的患者進(jìn)行EGFR-TKI和ALK市場(chǎng)空間分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI市場(chǎng)空間達(dá)206億元，ALK市場(chǎng)空間達(dá)76.4億元。

       二、非小細(xì)胞肺癌晚期治療藥物情況

       目前，非小細(xì)胞肺癌晚期治療藥物主要以小分子靶向藥為主，靶向藥物主要針對(duì)EGFR、ALK兩個(gè)靶點(diǎn)。近5年，免疫治療藥物也逐漸獲批上市。

       由于治療過(guò)程中耐藥的出現(xiàn)，小分子靶向藥物不斷更新進(jìn)化，小分子靶向用藥根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因類(lèi)型不斷細(xì)分。

       非小細(xì)胞肺癌小分子靶向藥進(jìn)化路徑 資料來(lái)源：根據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)整理

        小分子靶向用藥根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因類(lèi)型不斷細(xì)分 資料來(lái)源：根據(jù)申萬(wàn)宏源研究公開(kāi)數(shù)據(jù)整理

       1. 吉非替尼：我國(guó)最早上市的EGFR靶向藥，目前市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)劇烈

       吉非替尼一線治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的客觀緩解率達(dá)67%，即67%接受治療的患者腫瘤縮小30%以上。吉非替尼一線治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)10.9個(gè)月，即50%接受治療的患者腫瘤受控不進(jìn)展10.9個(gè)月以上。

       目前，公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)吉非替尼片品牌構(gòu)成主要為阿斯利康（占92%），其余為齊魯制藥（占8%）。在“4+7”項(xiàng)目中，阿斯利康的吉非替尼片（250mg*10片）以547元中選，降幅為76%，這一價(jià)格是在2016年國(guó)家衛(wèi)計(jì)委談判中55%降幅的基礎(chǔ)上再次降價(jià)的。

       齊魯藥業(yè)在非“4+7”更大范圍挽回市場(chǎng)，在浙江、黑龍江、陜西等全國(guó)多個(gè)省市大幅下調(diào)吉非替尼片（規(guī)格：0.25g*10片）價(jià)格至498元/盒，此價(jià)格比阿斯利康的中標(biāo)價(jià)還低了49元。

       2019年5月20日，中國(guó)生物制藥發(fā)布公告，其附屬公司正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司開(kāi)發(fā)的抗腫瘤藥「吉非替尼片」已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品注冊(cè)批件。

       2.厄洛替尼：EGFR+NSCLC一線用藥

       基于WJOG 5108L試驗(yàn)，吉非替尼和厄洛替尼的中位PFS和總生存時(shí)間分別是6.5和7.5個(gè)月及22.8和24.5個(gè)月。吉非替尼和厄洛替尼的反應(yīng)率分別為45.9%和44.1%。在EGFR突變陽(yáng)性患者中接受吉非替尼治療的患者對(duì)比接受厄洛替尼治療的患者，PFS時(shí)間分別是8.3和10.0月。主要的3、4級(jí)**反應(yīng)分別是皮疹（吉非替尼組2.2% vs.厄洛替尼組18.1%）和ALT/AST比值增高（吉非替尼組6.1%/13.0% vs. 厄洛替尼組2.2%/3.3%）。厄洛替尼IC50值，誘導(dǎo)能力最強(qiáng)，療效作用更好。

       3. 埃克替尼：國(guó)產(chǎn)一代EGFR-TKI創(chuàng)新藥

       ?？颂婺崾秦愡_(dá)藥業(yè)主導(dǎo)開(kāi)發(fā)的我國(guó)首個(gè)小分子靶向抗癌藥，擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，2011年6月獲得新藥證書(shū)，打破了進(jìn)口藥在晚期非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的壟斷，成為首個(gè)列入Citeline國(guó)際新藥研發(fā)年度報(bào)告的中國(guó)創(chuàng)制新藥。

       國(guó)內(nèi)?？颂婺岷图翘婺岬念^對(duì)頭臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了兩組藥物的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP），結(jié)果顯示埃克替尼與吉非替尼療效相當(dāng)，不良反應(yīng)更少。

       4. 阿法替尼：與一代吉非替尼、厄洛替尼相比，療效更好

       基于經(jīng)典研究LUX-LUNG7試驗(yàn)，阿法替尼與一代TKI易瑞沙進(jìn)行頭對(duì)頭比較與吉非替尼相比，阿法替尼的相對(duì)死亡或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了27%，阿法替尼與吉非替尼兩組患者2年存活和無(wú)進(jìn)展的可能性是前者的兩倍(分別為18%和8%)，PFS為11.0vs10.9顯示出了非劣效性

       基于同一臨床研究系列的LUX-Lung 8。頭對(duì)頭對(duì)比了阿法替尼與一代TKI厄洛替尼治療一線經(jīng)至少四個(gè)周期鉑類(lèi)藥物化療的IIIB/IV期鱗狀非小細(xì)胞肺癌。經(jīng)過(guò)中位隨訪期為18.4個(gè)月的隨訪過(guò)程中，阿法替尼組展現(xiàn)出來(lái)的mOS為7.9個(gè)月明顯優(yōu)于厄洛替尼組的6.8個(gè)月。

       不同藥物療效比較情況 

       5. 達(dá)克替尼：2019年5月已獲得我國(guó)EGFR一線治療批件

       達(dá)克替尼（Dacomitinib）獲FDA批準(zhǔn)用于EGFR突變一線用藥，相比吉非替尼延長(zhǎng)生存期5.5個(gè)月。

       2019年5月15日，EGFR二代藥達(dá)克替尼（dacomitinib，商品名多澤潤(rùn)）在中國(guó)獲批上市，本次中國(guó)獲批適應(yīng)癥為單藥用于EGFR敏感突變（19Del或21-L858R）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。正式加入國(guó)內(nèi)EGFR戰(zhàn)局。

       達(dá)克替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為14.7個(gè)月，而吉非替尼組為9.2個(gè)月，達(dá)克替尼組相對(duì)于吉非替尼組延長(zhǎng)了5.5個(gè)月。

       達(dá)克替尼和吉非替尼生存期隨訪比較情況

       6. 奧西替尼：T790M突變的解決方案

       患者在使用一代TKI治療的8～10個(gè)月后，大都會(huì)產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，原因是發(fā)生了新的突變，這些新的突變中占比的是T790M突變，其他的突變有c-MET擴(kuò)增、HER2突變、下游KRAS或BRAF的激活等，還有部分患者轉(zhuǎn)變?yōu)榱诵〖?xì)胞肺癌。對(duì)于60%的T790M突變患者來(lái)講，奧西替尼正是解決方案。

       奧西替尼一線治療，療效顯著。AURA研究試驗(yàn)結(jié)果表明，奧西替尼組和化療組的中位數(shù)無(wú)進(jìn)展期PFS為10.1個(gè)月VS4.4個(gè)月（如下圖所示），有效率ORR為65% VS 29%，持續(xù)緩解時(shí)間DOR為11個(gè)月 VS 4.2個(gè)月。

       三、小結(jié)

       1. 吉非替尼（阿斯利康）

       2017—2018年市場(chǎng)份額不斷加大，主要是由于其納入醫(yī)保，并且阿斯利康中標(biāo)“4+7”樣本地區(qū)帶量采購(gòu)。

       2. 吉非替尼（齊魯藥業(yè)）

       齊魯在“4+7”集采中失利，在非“4+7”更大市場(chǎng)進(jìn)行挽回，于是在浙江、黑龍江、陜西等全國(guó)多個(gè)省市大幅下調(diào)吉非替尼片（規(guī)格：0.25g*10片）價(jià)格至498元/盒，該價(jià)格比阿斯利康的中標(biāo)價(jià)還低了49元。

       3. 厄洛替尼

       厄洛替尼在我國(guó)市場(chǎng)份額相對(duì)穩(wěn)定，但在2015年開(kāi)始出現(xiàn)回落，主要是受貝達(dá)藥業(yè)原研藥?？颂婺岬母?jìng)爭(zhēng)影響，預(yù)計(jì)2019年將繼續(xù)回落。

       4. 埃克替尼

       ?？颂婺岑熜c吉非替尼相當(dāng)，但不良反應(yīng)較少，納入醫(yī)保后，以價(jià)換量，在市場(chǎng)份額是基本保證領(lǐng)先。

       5. 阿法替尼

       2017年2月在中國(guó)獲批上市，作為二代EGFR-TKI，不僅抑制EGFR，對(duì)HER2也有抑制作用，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)有待觀察，但隨著三代奧西替尼上市，市場(chǎng)不樂(lè)觀。

       6. 奧西替尼

       2017年3月在中國(guó)獲批上市，以推廣T790M耐藥檢測(cè)來(lái)帶動(dòng)用藥，并且覆蓋一線、二線用藥，市場(chǎng)放量客觀。