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免疫療法不起效 癌細(xì)胞在免疫系統(tǒng)面前“隱身”

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來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯
  2019-07-29
自2011年首款免疫檢查點(diǎn)抑制劑問世以來，黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等多種癌癥的患者獲得了生的希望，顯著提高生存率。遺憾的是，這類免疫治療并不是對(duì)所有癌癥患者都有效。以乳腺癌為例，有研究估計(jì)，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，只有5%~30%的患者從中受益。

       自2011年首款免疫檢查點(diǎn)抑制劑問世以來，黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等多種癌癥的患者獲得了生的希望，顯著提高生存率。遺憾的是，這類免疫治療并不是對(duì)所有癌癥患者都有效。以乳腺癌為例，有研究估計(jì)，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，只有5%~30%的患者從中受益。

       很多科學(xué)家都想知道為什么大部分患者對(duì)免疫療法沒有反應(yīng)。“是什么阻止了免疫系統(tǒng)識(shí)別并攻擊腫瘤？理解這一點(diǎn)是為所有癌癥患者找到治療方法的第一步。”美國(guó)Fred Hutchinson癌癥研究中心的Robert Bradley博士認(rèn)為。

       就在最近，Bradley博士與同事Stephen Tapscott博士合作領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)基因，可能為這個(gè)問題找到了一部分答案。針對(duì)這個(gè)名為DUX4的基因，或許可以幫更多癌癥患者受惠于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療。該研究最近發(fā)表于《細(xì)胞》子刊Developmental Cell。

       為了尋找可能影響癌癥免疫應(yīng)答的腫瘤相關(guān)基因，Bradley博士的研究小組檢查了近萬(wàn)例腫瘤樣本的基因表達(dá)譜。這些病例涵蓋33種癌癥，包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、腎癌和胃癌等實(shí)體瘤。在其中26種不同組織類型的癌癥中，研究人員找到了與癌癥高度相關(guān)的幾個(gè)基因。

       這其中，DUX4基因引起了研究者的注意，過去沒有人把這個(gè)基因和癌癥聯(lián)系在一起。

▲DUX4蛋白在各種組織類型的癌癥中特異性表達(dá)（圖片來源：參考資料[1]）

       ▲DUX4蛋白在各種組織類型的癌癥中特異性表達(dá)（圖片來源：參考資料[1]）

       Tapscott博士過去一直在研究DUX4蛋白，他知道DUX4作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在胚胎早期發(fā)育階段驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)。而在成人的體細(xì)胞中，正常情況下DUX4應(yīng)該沉默。事實(shí)上，當(dāng)基因突變導(dǎo)致肌肉細(xì)胞異常重啟DUX4，會(huì)讓人患上一種罕見疾病，被稱為面肩肱型革營(yíng)養(yǎng)不良癥（簡(jiǎn)稱FSHD）。

       為什么DUX4會(huì)出現(xiàn)在那么多種類的癌細(xì)胞中？為了找出這個(gè)基因給了癌細(xì)胞什么好處，研究團(tuán)隊(duì)做出了進(jìn)一步探索。

       首先，研究者確認(rèn)了在大多數(shù)癌細(xì)胞中，DUX4重新活躍起來，就像在早期胚胎發(fā)育時(shí)那樣激活了同樣的基因表達(dá)。

       進(jìn)一步探索DUX4與癌細(xì)胞免疫反應(yīng)之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，相比沒有表達(dá)DUX4的癌細(xì)胞，在表達(dá)DUX4的腫瘤中，免疫細(xì)胞的殺傷活性減弱了。

       為了找出原因，研究團(tuán)隊(duì)把目光轉(zhuǎn)向了殺傷癌細(xì)胞的免疫T細(xì)胞。T細(xì)胞只能攻擊它們“看到”的東西。通過檢查其他細(xì)胞表面的蛋白片段（抗原肽），T細(xì)胞可以判斷是否需要發(fā)起攻擊。主要組織相容性復(fù)合物（MHC）I類分子就負(fù)責(zé)向T細(xì)胞呈遞這類抗原肽。

       然而，當(dāng)研究者在腫瘤細(xì)胞系中檢查MHC-I類分子的水平時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，DUX4表達(dá)水平高時(shí)，MHC-I水平降低。“DUX4阻止了MHC呈遞抗原，于是癌細(xì)胞在免疫系統(tǒng)面前‘隱身’了。”Tapscott教授解釋。

▲DUX4與依賴MHC-1的抗原呈遞的關(guān)系示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

       ▲DUX4與依賴MHC-1的抗原呈遞的關(guān)系示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

       如此看來，一些患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑沒什么反應(yīng)，會(huì)不會(huì)就是因?yàn)镈UX4造成了癌細(xì)胞隱形呢？

       為了檢驗(yàn)這種關(guān)聯(lián)，研究人員查看了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者捐獻(xiàn)的組織樣本。這些患者都接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4抗體或PD-1抗體的治療。分析這些樣本中DUX4的表達(dá)水平后，果不其然，比起用藥后腫瘤縮小的患者，那些藥物似乎未起作用的患者體內(nèi)，DUX4轉(zhuǎn)錄活性更高。而且，腫瘤中沒有表達(dá)DUX4或表達(dá)水平低的患者，比DUX4水平較高的患者，無進(jìn)展生存期和總生存期都更長(zhǎng)！

▲DUX4表達(dá)水平高與檢查點(diǎn)抑制劑治療后的存活率顯著降低是相關(guān)的（圖片來源：參考資料[1]）

       ▲DUX4表達(dá)水平高與檢查點(diǎn)抑制劑治療后的存活率顯著降低是相關(guān)的（圖片來源：參考資料[1]）

       這個(gè)結(jié)果表明，或許可以通過檢查癌細(xì)胞中的DUX4，來識(shí)別免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能對(duì)哪些患者不起作用，Bradley博士說。

       而在Tapscott博士看來，他們正在針對(duì)罕見病FSHD開發(fā)的靶向DUX4的藥物，或許有可能在廣泛的癌癥治療中幫助改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。據(jù)介紹，研究小組已經(jīng)開始在實(shí)驗(yàn)室中測(cè)試這種藥物對(duì)癌細(xì)胞DUX4的有效性。

       我們期待這項(xiàng)工作可以最終帶來DUX4靶向療法的發(fā)展，協(xié)助免疫療法造福更多的癌癥患者。

       參考資料：

       [1] Guo-Liang Chew et al., (2019) DUX4 Suppresses MHC Class I to Promote Cancer Immune Evasion and Resistance to Checkpoint Blockade. Development Cell. DOI: 10.1016/j.devcel.2019.06.011

       [2] New research identifies gene that hides cancer cells from immunotherapy. Retrieved Jul 24, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/fhcr-nri071119.php

       [3] DUX4 Suppresses MHC Class I to Promote Cancer Immune Evasion and Resistance to Checkpoint Blockade. Retrieved Jul 24, 2019, from http://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2019/07/dux4-immunotherapy-resistance.html

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