眾所周知，肺癌是發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快，對(duì)人群健康和生命威脅的惡性腫瘤之一。“高發(fā)病率”、“五年生存率低”幾乎一度成為肺癌的特征詞，每年死于肺癌的人數(shù)約為176萬(wàn)，相當(dāng)于你讀完這篇文章的3分鐘里，就有10人會(huì)因?yàn)榉伟┒ナ溃▓D1）。回顧2009-2015的病例，肺癌的五年生存率僅為19.4%。

       圖1：2019年癌癥新增病例數(shù)與死亡人數(shù)預(yù)測(cè)

       值得一提的是，在一個(gè)世紀(jì)前，肺癌曾一度被認(rèn)為是一種“罕見(jiàn)病”，因?yàn)榕f一代的醫(yī)者對(duì)這種疾病的極度不了解，肺癌往往被誤診為肺結(jié)核。直至上世紀(jì)40年代末期，新診斷的肺癌病例數(shù)開(kāi)始飆升，肺癌變?yōu)?ldquo;流行病”，并“流行”至今。過(guò)去肺癌病例的“罕見(jiàn)”可能與診斷技術(shù)的欠發(fā)達(dá)有關(guān)，但仍無(wú)法解釋肺癌的危險(xiǎn)因子。

       煙草與肺癌

       肺癌與空氣污染的相關(guān)性研究在上個(gè)世紀(jì)的研究從未間斷。在上世紀(jì)60年代，英國(guó)皇家醫(yī)師學(xué)會(huì)和美國(guó)醫(yī)療總監(jiān)分別發(fā)表報(bào)告，向大眾普及了煙草的潛在危害。吸煙的男性患肺癌的可能性是不吸煙者的23倍，女性吸煙者患非吸煙者的可能性是非吸煙者的13倍?？傮w而言，美國(guó)80％至90％的肺癌被認(rèn)為是由吸煙引起的。

       縱觀25年來(lái)美國(guó)肺癌新增與死于的病例數(shù)（圖2），不難發(fā)現(xiàn)，在美國(guó)，吸煙率自報(bào)告發(fā)布后出現(xiàn)下降，而肺癌發(fā)病率也出現(xiàn)了成比例的減少。煙草的控制功不可沒(méi)。

       圖2：1992年-2016年肺癌新增與死于的病例數(shù)

       基因與肺癌

       時(shí)至今日，相信大多數(shù)人都意識(shí)到吸煙與肺癌之間的密切聯(lián)系。然而，我們?nèi)匀宦?tīng)到這樣的聲音，

       “我的叔叔吸了60年，一輩子沒(méi)有患肺癌。”

       “我的姨媽從不吸煙，為什么卻得了肺癌！”

       是的，不吸煙者確實(shí)也會(huì)患上肺癌，盡管吸煙仍然是導(dǎo)致這種疾病的主要原因。那么除了煙草，還有哪些因素會(huì)導(dǎo)致人們罹患肺癌呢？

       與許多其他癌癥的發(fā)病機(jī)制相似，肺癌是由于致癌基因的激活或腫瘤抑制基因的失活引發(fā)的。如：K-ras原癌基因的突變導(dǎo)致大約10-30％的肺腺癌；EML4-ALK酪氨酸激酶融合基因突變；表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，凋亡，血管生成，與肺癌侵襲相關(guān)。

       但現(xiàn)階段的化學(xué)療法（主要是鉑類雙聯(lián)體）仍是非致癌基因驅(qū)動(dòng)晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而，患者通常需在疾病進(jìn)展時(shí)接受多系列化療。

       近年來(lái)治療方法有所改善，但對(duì)患者而言，治療收益仍尚欠，只有一小部分患者可從后期治療中獲益。上世紀(jì)七十年代至上世紀(jì)末，肺癌患者的生存率沒(méi)有明顯的改善（圖3）。

       圖3：上世紀(jì)末期肺癌患者的生存率

       白：男性1年生存率；黑：女性1年生存率；深灰：男性5年生存率；淺灰：女性5年生存率

       世紀(jì)之交，隨著醫(yī)藥工作者在分子生物學(xué)領(lǐng)域研究的不斷加深，對(duì)于組織學(xué)延伸研發(fā)的新型靶向治療的研究在近10年間出現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)（圖4）。靶向治療是一種使用藥物或其他物質(zhì)攻擊特定癌細(xì)胞的治療方法。與化學(xué)療法或放射療法相比，靶向療法對(duì)正常細(xì)胞的傷害通常較小。

       圖4：抗癌藥物研發(fā)數(shù)目圖

       EGFR抑制劑

       隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，讓我們得以從更為微觀的角度去理解肺癌。不少研究發(fā)現(xiàn)，許多非小細(xì)胞肺癌（肺癌中的一種，約占總病例的85%）都與一種叫做EGFR的蛋白質(zhì)有關(guān)。

       EGFR蛋白的發(fā)現(xiàn)始于70年代。該蛋白的發(fā)現(xiàn)者亦是發(fā)現(xiàn)人類醫(yī)學(xué)史上首個(gè)確認(rèn)的生長(zhǎng)因子—神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NerveGrowthFactor）的諾獎(jiǎng)獲得者StanleyCohen教授。

       他在耄耋之年常常感嘆：“我不曾想到EGFR蛋白的科研發(fā)現(xiàn)，在日后會(huì)開(kāi)啟肺癌精準(zhǔn)治療的大幕。而這一發(fā)現(xiàn)，只是緣起于實(shí)驗(yàn)小鼠提前睜開(kāi)的雙眸，緣起于我對(duì)幼雛孵化機(jī)制的好奇。”

       在純化神經(jīng)生長(zhǎng)因子的過(guò)程中，Cohen教授在小鼠唾液腺的分泌物中，發(fā)現(xiàn)了另一神奇因子的端倪，這種因子能讓新生小鼠提前睜開(kāi)雙眼、長(zhǎng)出乳牙。終于，他與團(tuán)隊(duì)終于證實(shí)了表皮生長(zhǎng)因子（epidermalgrowthfactor，EGF）的存在。隨后通過(guò)后續(xù)實(shí)驗(yàn)，Cohen教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了這個(gè)可以與EGF結(jié)合的跨膜糖基受體——具有酪氨酸激酶活性的EGFR。

       50%-80%的NSCLC患者中都存在EGFR過(guò)表達(dá)，EGFR過(guò)表達(dá)與癌細(xì)胞不受控的生長(zhǎng)與不良預(yù)后相關(guān)。EGFR突變與肺癌發(fā)病機(jī)理的關(guān)系使之成為靶向治療的主要候選分子。EGFR靶向抑制劑可以通過(guò)細(xì)胞膜并在癌細(xì)胞內(nèi)起作用，阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂所需的信號(hào)。

       第一代EGFR靶向抑制劑研發(fā)由此起步，第一代EGFR抑制劑吉非替尼（Gefitinib），厄洛替尼（Erlotinib）和?？颂婺幔–onmana）應(yīng)運(yùn)而生，肺癌治療也正式宣告進(jìn)入靶向療法時(shí)代。肺癌患者中位生存期從4個(gè)月提升到40個(gè)月以上。

       值得關(guān)注的是，這些靶向療法的早期臨床結(jié)果顯得“參差不齊”。比如對(duì)于NSCLC患者來(lái)說(shuō)，吉非替尼作為二線療法所帶來(lái)的中位總生存期（OS）為5.6個(gè)月，與安慰劑對(duì)照組的5.1個(gè)月并沒(méi)有顯著差別。但當(dāng)我們用現(xiàn)代醫(yī)藥知識(shí)來(lái)看這個(gè)問(wèn)題時(shí)，這實(shí)際上反映了癌癥患者精準(zhǔn)治療的重要性。對(duì)于EGFR基因拷貝數(shù)較高的患者，藥物緩解率為37.5%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的2.6%。所以對(duì)于明確存在EGFR突變的患者，其無(wú)進(jìn)展生存期與緩解率也要顯著高于化療對(duì)照組。關(guān)于厄洛替尼的類似研究也反映了同樣的治療效果結(jié)論。

       為了進(jìn)一步提高療效，醫(yī)藥工作者們隨即開(kāi)發(fā)出了第二代EGFR抑制劑，阿法替尼（Gilotrif）與達(dá)可替尼（Dacomitinib）就是其中的代表。與第一代EGFR抑制劑不同，這些藥物可以實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)結(jié)合的不可逆性，因此有望更有效地抑制腫瘤的發(fā)展。在無(wú)進(jìn)展生存期的比較上，第二代EGFR抑制劑確實(shí)展現(xiàn)出了更優(yōu)的療效。

       不過(guò)第一代和第二代EGFR抑制劑，都面臨了同樣的耐藥性問(wèn)題，在接受EGFR抑制劑治療后，大約50%的患者會(huì)出現(xiàn)EGFRT790M突變，導(dǎo)致藥物耐受性的出現(xiàn)。

       阿斯利康研發(fā)的第三代EGFR抑制劑奧西替尼（Osimertinib）似乎又帶給了我們新的希望，在帶有EGFR突變的初治患者群體中，該藥的無(wú)進(jìn)展生存期中位數(shù)為18.9個(gè)月，幾乎是第一代EGFR抑制劑數(shù)據(jù)的2倍（10.2個(gè)月）。但猝不及防的是，第三代藥物相伴的C797S耐藥突變也隨之出現(xiàn)。

       就在本月，正大天晴在研新藥TQB3804在中國(guó)即將率先步入1期臨床試驗(yàn)，它不僅能克服第三代EGFR抑制劑耐藥后產(chǎn)生的兩大類常見(jiàn)三重突變，更能抑制EGFR野生突變和前二代靶向藥物引發(fā)的T790M突變。該藥物有望成為破解C797S耐藥突變的第四代EGFR靶向抑制劑。

       ALK抑制劑

       EGFR抑制劑為肺癌靶向療法吹響了嘹亮的號(hào)角。后續(xù)不斷有新的創(chuàng)新療法嶄露頭角。間變性淋巴瘤激酶（Anaplasticlymphomakinase,ALK）作為NSCLC新興的生物標(biāo)記物和治療靶標(biāo)，最近得到眾多關(guān)注。

       在NSCLC患者中，大約有5%的患者帶有ALK基因重排變異。這一比例雖然不高，但NSCLC患者中的ALK重排常見(jiàn)于年輕非吸煙腺癌患者。ALK是位于2號(hào)染色體上胰島素受體家族的一員，編碼跨膜受體酪氨酸激酶，可驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)。

       由輝瑞公司生產(chǎn)的第一代ALK抑制劑克唑替尼（Crizotinib）于2011年被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期肺癌。對(duì)82例ALK誘發(fā)肺癌患者的初步I期試驗(yàn)的早期結(jié)果顯示，患者總體反應(yīng)比率為57％，8周控制率為87％，6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率為72％。2014年，二代ALK抑制劑Ceritinib被FDA批準(zhǔn)用于治療ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，這些患者已經(jīng)進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪堋?/p>

       2018年，輝瑞宣布FDA批準(zhǔn)該公司研發(fā)的第三代ALK抑制劑Lorbrena上市，用于治療ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。此藥不僅能治療對(duì)其他ALK抑制劑產(chǎn)生耐藥的患者，還可以穿透血腦屏障，帶來(lái)了48%的緩解率。

       VEGF抑制劑

       癌細(xì)胞在復(fù)制期間產(chǎn)生一種稱為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF）的物質(zhì)，它會(huì)導(dǎo)致新血管形成（血管生成）并加速癌癥生長(zhǎng)。VEGF抑制劑可以阻止新血管形成，進(jìn)而會(huì)殺死癌細(xì)胞，因?yàn)榘┘?xì)胞需要新的血管補(bǔ)給的豐富營(yíng)養(yǎng)才能生長(zhǎng)。

       此類VEGF抑制劑多與其他抗癌藥物使用。

       2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐單抗（Bevacizumab）聯(lián)合卡鉑/紫杉醇化療用于一線晚期非鱗狀NSCLC。該研究表明使用聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的總體存活率提高了兩個(gè)月。

       2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)雷莫蘆單抗（Ramucirumab）聯(lián)合多西紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性NSCLC。

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑

       除了上述的各種酶類抑制劑，最近大熱的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療也在抗肺癌藥物中大放異彩。提及免疫檢查點(diǎn)，大家并不陌生，去年諾獎(jiǎng)的獲得者所研領(lǐng)域就是它。

       某些類型的免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞和一些癌細(xì)胞有一定的蛋白質(zhì)，稱為關(guān)卡蛋白（CheckpointProtein），其表面上保持免疫反應(yīng)的檢查。當(dāng)癌細(xì)胞含有大量這些蛋白質(zhì)時(shí)，它們不會(huì)被T細(xì)胞攻擊和殺死。免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷這些蛋白質(zhì)，幫助T細(xì)胞增強(qiáng)殺死癌細(xì)胞的能力。此類藥物已被用于治療一些晚期NSCLC患者。在免疫療法問(wèn)世前，晚期NSCLC患者的5年平均生存率僅為5.5%。而在免疫療法的治療下，患者的總生存率可以達(dá)到18%！

       2016年4月，羅氏公司的阿特珠單抗（Tecentriq）已被FDA授予快速通道肺癌藥物，加速了藥物審批過(guò)程。同年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿特珠單抗用于轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。今年4月，F(xiàn)DA擴(kuò)大此藥適用癥，批準(zhǔn)阿特珠單抗與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的一線治療。此藥是唯一一個(gè)獲批用于NSCLC一線療法的PD-(L)1單抗。同時(shí)也是20多年來(lái)ES-SCLC患者初次獲得新的一線治療選擇。

       其實(shí)除了阿特珠單抗，還有一位全能型的PD-1抑制劑藥物——派姆單抗（Keytruda）：

       2016年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)派姆單抗作為PD-L1高表達(dá)（>50%）的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線療法；

       2017年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)派姆單抗與培美曲塞和卡鉑聯(lián)用，作為轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC一線療法；

       2018年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)派姆單抗與培美曲塞和鉑類化療聯(lián)用，作為無(wú)EGFR/ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的一線治療；

       2018年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)派姆單抗與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用，用于轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的一線治療；

       今年3月，NMPA批準(zhǔn)派姆單抗與化療聯(lián)用用于晚期非鱗癌肺癌患者的一線治療方法，成為首個(gè)在國(guó)內(nèi)上市的免疫聯(lián)合方案。

       值得一提的是，截至目前，派姆單抗已經(jīng)全部覆蓋肺癌適應(yīng)癥，同時(shí)一線療法也僅剩NSCLC尚未攻破，相信這將是派姆單抗抗肺癌之戰(zhàn)斗的最后一城。據(jù)了解，派姆單抗廣泛期小細(xì)胞肺癌驗(yàn)證性3期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-604仍在進(jìn)行中，后續(xù)臨床進(jìn)展仍舊值得長(zhǎng)期關(guān)注。

       在2019年6月4日，EvaluatePharma?發(fā)布《WorldPreview2019,Outlookto2024》，預(yù)測(cè)在2024年，派姆單抗全球銷售額預(yù)計(jì)會(huì)突破170億美元，5年復(fù)合增長(zhǎng)率15%，同時(shí)將會(huì)取代修美樂(lè)榮膺下一代藥王。預(yù)言究竟是否能成真，相信時(shí)間會(huì)給我們答案的。

       最后的話

       先有無(wú)數(shù)的基礎(chǔ)生命科學(xué)研究者為醫(yī)藥研發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)的理論之路，后有醫(yī)藥開(kāi)發(fā)者研發(fā)出為無(wú)數(shù)困于病痛的生命帶來(lái)的希望之藥。如同EGFR蛋白發(fā)現(xiàn)者，諾貝爾獲得者Cohen教授兒時(shí)啟蒙時(shí)所想那樣。

       那些看似毫無(wú)生機(jī)的蛋（Molecularmechanism），終將羽化成為怎樣鮮活的生命（Life-savingdrug），讓我們拭目以待！