胰 腺癌是常見的惡性程度很高的消化道腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，死亡率已躍居所有腫瘤的前5位。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)的胰 腺癌發(fā)病和死亡分別位居惡性腫瘤的第10位和第6位，且其發(fā)病率和死亡率在不同年齡、性別及城鄉(xiāng)地區(qū)存在明顯差異。

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       目前，手術(shù)根治性切除是胰 腺癌最有效的治療方式，但由于胰 腺和周圍器官及血管關(guān)系密切，80%的初診患者因?yàn)榫植窟M(jìn)展和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，已失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，即使能夠手術(shù)切除，患者的中位生存時(shí)間也不足2年。其中以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案是胰 腺癌的臨床一線用藥，但近年來(lái)涌現(xiàn)的抗胰 腺癌靶向治療藥物、免疫治療藥物和傳統(tǒng)的中醫(yī)藥也取得了令人欣喜的效果，治療模式也從單一治療手段發(fā)展到綜合性多學(xué)科治療。

       吉西他濱是一種新型的人工合成嘧啶核苷類似物，可通過(guò)抑制 DNA 連接而抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，已成為目前胰 腺癌化療的一線藥物。但吉西他濱單獨(dú)化療的有效率低于15%，在改善胰 腺癌死亡率方面效果有限，以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療策略成為當(dāng)前的研究重點(diǎn)方向之一。研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇的治療有效率可達(dá)48%，可有效延長(zhǎng)患者的中位生存期；TH-302 是一種可以通過(guò)缺氧被激活的活性化合物，在胰 腺癌的治療中具有一定的應(yīng)用開發(fā)前景，研究表明，TH-302 聯(lián)合吉西他濱可延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性胰 腺癌患者的生存期，與單獨(dú)化療相比，兩者聯(lián)合顯著改善了患者的無(wú)進(jìn)展生存、腫瘤反應(yīng)和CA19-9陽(yáng)性反應(yīng)率?？傊?，化療藥物在提高患者生存期方面的作用有限，同時(shí)存在諸多不良反應(yīng)，對(duì)改善患者的生活質(zhì)量方面效果不佳。因此，尋找開發(fā)新的胰 腺癌干預(yù)手段，提高藥物的抗腫瘤效果，是當(dāng)前胰 腺癌治療領(lǐng)域的迫切需求和主要任務(wù)。

       靶向治療藥物是利用腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原或受體、腫瘤細(xì)胞異常的信號(hào)傳導(dǎo)和代謝途徑等為靶點(diǎn)開發(fā)的藥物，進(jìn)而達(dá)到準(zhǔn)確、高效地抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的目的。靶向藥物可分為抗體藥物和小分子的激酶抑制劑，具有藥效好和副作用小的特點(diǎn)，為腫瘤患者的治療帶來(lái)了曙光。近年來(lái)，隨著對(duì)胰 腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的理解加深及其細(xì)胞分子學(xué)機(jī)制的掌握，分子靶向藥物已經(jīng)成為治療胰 腺癌新的方法。FDA 已授予靶向腫瘤干細(xì)胞的 BBI608 針對(duì)胰 腺癌的孤兒藥地位，其總的疾病控制率高達(dá)73%。目前針對(duì)胰 腺癌的藥物研發(fā)靶點(diǎn)主要有表皮生長(zhǎng)因子受體 EGFR、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 VEGF、絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子信號(hào)通路、胰島素樣生長(zhǎng)因子、熱休克蛋白 HSP90、缺氧誘導(dǎo)因子 HIF-1α 和腫瘤微環(huán)境等。

       隨著胰 腺癌生物學(xué)研究的持續(xù)深入，新的關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)和調(diào)控通路被不斷地發(fā)現(xiàn)，一系列新興的小分子靶向抑制劑和抗體藥物相繼問(wèn)世，為胰 腺癌的靶向治療策略的開發(fā)和優(yōu)化奠定了基礎(chǔ) 。PI3K/AKT/mTOR 通路可以產(chǎn)生復(fù)雜的促有絲分裂級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在腫瘤增殖和存活中發(fā)揮重要作用，并且在 Ras 下游發(fā)揮作用。靶向藥物在胰 腺癌的治療中仍有潛力可以發(fā)掘，明確驅(qū)動(dòng)胰 腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵信號(hào)傳統(tǒng)中心，篩選獲得針對(duì)特定生物標(biāo)志物的靶向抑制劑將是胰 腺癌藥物開發(fā)的方向和關(guān)鍵。

       免疫治療作為新興的腫瘤治療手段，以 PD-1/PD-L1 抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在黑色素瘤等多種惡性腫瘤治療中取得了良好的臨床療效，為免疫治療在胰 腺癌等其他腫瘤中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。免疫療法能喚起胰 腺癌患者機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，起到治療的效果，很有可能成為治療胰 腺癌的手段。但1項(xiàng)關(guān)于 PD-L1 單抗治療胰 腺癌的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，單一免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胰 腺癌中的治療效果不明顯，PD-L1 抗體單獨(dú)使用不能改善患者的客觀緩解率，且有39%患者出現(xiàn)藥物免疫因素相關(guān)的不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，胰 腺癌的免疫抑制微環(huán)境是高度異質(zhì)性的，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞等大量免疫抑制細(xì)胞的存在阻礙正常效應(yīng) T 細(xì)胞增殖和應(yīng)答在胰 腺癌組織中的積累，同時(shí)豐富的間質(zhì)細(xì)胞和致密的胰 腺結(jié)蹄組織在一定程度上也起到了免疫屏障作用，隱藏胰 腺癌中的免疫靶點(diǎn)，影響胰 腺癌的免疫治療效果。雖然單獨(dú)免疫療法在胰 腺癌中的收效甚微，但免疫調(diào)節(jié)劑治療、**治療、過(guò)繼免疫治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫療法與其他治療方法的聯(lián)用在胰 腺癌中取得了一定的效果，是胰 腺癌治療發(fā)展的重要方向之一。雖然胰 腺癌的免疫治療困難重重，迄今為止未能篩選獲得有效的胰 腺癌免疫治療藥物，但是，免疫治療仍是未來(lái)胰 腺癌治療的突破熱點(diǎn)之一。胰 腺癌的免疫治療效果差與微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞增多、免疫細(xì)胞失活和低腫瘤突變負(fù)荷密切相關(guān)，篩選開發(fā)新的藥物提高T細(xì)胞功能，去除胰 腺癌的免疫抑制、免疫聯(lián)合治療是未來(lái)免疫治療的主要研究方向，有望為胰 腺癌治療帶來(lái)新的希望。

       胰 腺癌是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，病程進(jìn)展快，患者預(yù)后差，早期病情隱匿，手術(shù)切除率低，化療有效率差。多學(xué)科的綜合治療逐步成為胰 腺癌的首選診療模式，是提高胰 腺癌整體治療效果的有效手段。臨床對(duì)胰 腺癌治療的藥物需求迫切，但目前尚未開發(fā)出胰 腺癌的特效治療藥物和策略。吉西他濱仍是胰 腺癌患者一線化療的基礎(chǔ)，但2018 年 ASCO 會(huì)議報(bào)道，使用改良型 FOLFIRINOX 的臨床給藥方案，非轉(zhuǎn)移性胰 腺導(dǎo)管腺癌患者的總生存期中位數(shù)可達(dá)54.5個(gè)月，預(yù)計(jì)5年的生存率可升至 50%，有效完善了胰 腺癌輔的助治療方案。針對(duì) EGFR， VEGF， KRAS 等開發(fā)的靶向藥物和以免疫檢查點(diǎn)抑制劑、**和 CART 為主的免疫療法在胰 腺癌的治療方面也進(jìn)行了相關(guān)探索，但目前為止尚未取得顯著進(jìn)展，總體的治療效果不理想。

       2019年ASCO大會(huì)上，阿斯利康（AstraZeneca）和默克公司（Merck）發(fā)布了他們的PARP抑制劑Lynparza在胰 腺癌中的新數(shù)據(jù)。在攜帶BRCA突變晚期胰 腺癌患者中進(jìn)行的第3階段POLO試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Lynparza作用后患者的無(wú)進(jìn)展生存期為7.4個(gè)月，幾乎是安慰劑組3.8個(gè)月的兩倍。大約5％至6％的胰 腺癌是由一種或兩種BRCA基因突變引起的，這些基因通常與卵巢癌和乳腺癌相關(guān)，但在很多腫瘤中都能觀察到。AZ的腫瘤學(xué)研發(fā)負(fù)責(zé)人JoséBaselga表示，該公司將"盡快"向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交結(jié)果，可能為L(zhǎng)ynparza在卵巢癌和乳腺癌之外，開辟第三個(gè)適應(yīng)癥。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]方昀，來(lái)夢(mèng)茹，葛宇清，張光霽，程汝濱．胰 腺癌藥物治療的現(xiàn)狀與展望[J/OL]．中國(guó)中藥雜志. https://doi.org/10.19540/j.cnki.cjcmm.20190104.002

       [2]http://www.pmlive.com/pharma_news/az_reports_stellar_results_for_lynparza_in_pancreatic_cancer_1289652

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。