原發(fā)中樞淋巴瘤（PCNSL）是局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種特殊類型的侵襲性淋巴瘤，形態(tài)學(xué)上，超過95%的病例具有與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤相同的特征。盡管既往認(rèn)為PCNSL是一種不可治愈的疾病，但近年來，PCNSL治療方面取得了重要的進(jìn)展。越來越多的證據(jù)表明，PCNSL需要早期診斷與早期治療。大劑量的甲氨蝶呤依然是誘導(dǎo)治療中最重要的組成部分，大部分的證據(jù)也支持利妥昔單抗的使用。但就目前而言，PCNSL的治療仍存在著巨大的挑戰(zhàn)，例如鞏固/維持方案的選擇問題，老年患者的治療以及難治復(fù)發(fā)患者的治療等。2019年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)對(duì)這一話題進(jìn)行了精彩的總結(jié)和探討，現(xiàn)分3個(gè)部分進(jìn)行總結(jié)。

       實(shí)踐要點(diǎn)

       1. 大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合其他化療藥物和/或利妥昔單抗治療初治的PCNSL患者，可以取得較高的緩解率與完全緩解率。

       2. 鞏固治療，包括大劑量化療序貫自體干細(xì)胞挽救（HDC/ASCT）的治療作用目前正在探索之中。

       3. 在腎功能允許的情況下（肌酐清除率≥ 50 mL/min），老年患者應(yīng)使用大劑量甲氨蝶呤治療，除非有明確禁忌癥。

       4. 早期診斷、及時(shí)治療、精準(zhǔn)分期和恰當(dāng)?shù)姆謱樱ɑ谀挲g、體能狀態(tài)與合并癥）對(duì)于提高療效、降低治療相關(guān)的神經(jīng)**非常關(guān)鍵。

       5. 包括伊布替尼、來那度胺與免疫檢查點(diǎn)抑制劑在內(nèi)的新型靶向藥物在PCNSL中體現(xiàn)出顯著的療效；盡管如此，仍需要更多的臨床試驗(yàn)來明確這些靶向藥物的治療作用。

       第一部分：PCNSL概況與誘導(dǎo)方案的選擇問題

       PCNSL是一種特殊類型的淋巴瘤，其臨床表現(xiàn)特異，病灶局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），CNS外的疾病播散極少。超過95%的PCNSL病例形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，病灶局限（IE），在2017年的世界衛(wèi)生組織淋巴瘤分類中是一個(gè)獨(dú)特的亞型即原發(fā)CNS大B細(xì)胞淋巴瘤。 盡管與早期的CNS外的DLBCL相比，原發(fā)CNS大B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后顯著較差，但是隨著國(guó)際間合作的加強(qiáng)，越來越有效的治療方式被提出，患者的預(yù)后也隨之改善。但是需要指出的是，前瞻性臨床研究中患者的生存與常規(guī)臨床實(shí)踐中治療的患者的生存仍然存在差異。就目前的現(xiàn)狀來講，一些方法學(xué)上的局限性仍未被解決，還有一些因素阻礙了患者治療效果的改善。需要特別指出的是，由于診斷較遲，PCNSL的患者一般狀況、體能狀態(tài)均較差，這使得很多患者不能被納入臨床試驗(yàn)，也得不到及時(shí)的治療。 目前的治療模式是在少數(shù)的幾個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、一些單臂的前瞻性研究與數(shù)量較多的回顧性研究的基礎(chǔ)上逐步建立起來的。證據(jù)級(jí)別較低使得臨床決策的不確定性增加、并且使得在未來臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)選擇方面缺乏共識(shí)。除此之外，相比于其他的DLBCL，PCNSL的分子學(xué)和生物學(xué)研究較少，這也限制了治療靶點(diǎn)的開發(fā)。

       診療策略概覽

       對(duì)PCNSL患者安全高效的治療需要多學(xué)科協(xié)作，強(qiáng)烈建議在治療前進(jìn)行一些必要的評(píng)估和檢查。

       早期診斷

       早期診斷對(duì)于確保及時(shí)和有效的治療至關(guān)重要。除了在少數(shù)情況下可以使用腦脊液（CSF）或玻璃體切除術(shù)的標(biāo)本進(jìn)行診斷外，大部分情況下PCNSL需要使用腦組織活檢標(biāo)本進(jìn)行診斷。推薦使用立體定向活檢，術(shù)前需要精確的定位及規(guī)劃，并需要有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)行操作，特別是病灶位于腦深部區(qū)域、基底節(jié)、腦室周圍時(shí)，在這些情況時(shí)，出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加。在影像學(xué)、部位與對(duì)激素的治療反應(yīng)都充分支持PCNSL的臨床診斷時(shí)，可以進(jìn)行手術(shù)活檢。不幸的是，這些發(fā)現(xiàn)的診斷敏感性都較低。神經(jīng)影像學(xué)的一些進(jìn)展以及一些提出的分子與生物學(xué)的指標(biāo)，包括趨化因子、細(xì)胞因子和microRNA等，都利于進(jìn)行PCNSL的早期診斷，但是這些方法與指標(biāo)在臨床實(shí)踐中很難應(yīng)用并且不能取代組織病理學(xué)檢查。

       在臨床實(shí)踐中，必須盡的努力縮短癥狀出現(xiàn)與治療開始之間的時(shí)間。長(zhǎng)時(shí)間的淋巴瘤浸潤(rùn)造成的組織損傷會(huì)造成殘疾癥狀、自理能力的喪失以及治療耐受性降低，并造成不可逆的神經(jīng)損傷。在活檢之前，應(yīng)避免過長(zhǎng)時(shí)間的激素使用，過長(zhǎng)的激素使用會(huì)對(duì)影像學(xué)的判讀造成影響、延遲活檢進(jìn)行、活檢難以做出診斷，除此之外，長(zhǎng)時(shí)間激素的使用還會(huì)增加治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

       治療前評(píng)估

       在治療前，需要盡快改善一般狀況特別是神經(jīng)系統(tǒng)狀況以增加患者對(duì)于高強(qiáng)度治療的耐受性。淋巴瘤腫塊會(huì)浸潤(rùn)C(jī)NS正常組織、病灶周圍水腫會(huì)產(chǎn)生壓迫，這些都會(huì)迅速地加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷。激素和甘露醇的使用對(duì)于減輕水腫、緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀至關(guān)重要。對(duì)于需要迅速減瘤的患者，外科手術(shù)切除是一個(gè)可供選擇的措施。由于PCNSL多灶性和浸潤(rùn)性的特點(diǎn)，外科手術(shù)在PCNSL的治療中并不會(huì)起到重要的作用。手術(shù)切除并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的增加也是不進(jìn)行手術(shù)切除的一個(gè)原因。有趣的是，在德國(guó)PCNSL研究組1的隨機(jī)對(duì)照研究（”見年輕患者誘導(dǎo)治療”）中，接受全切除或次全切除的患者，其預(yù)后要顯著優(yōu)于只接受活檢的患者。但是，這差異有可能是兩組患者之間部位分布的偏倚所做造成的。在接受活檢的患者中，多病灶、大腫塊以及深部病灶相比于接受手術(shù)切除的患者更為常見。盡管手術(shù)切除的治療作用尚未明確。但是，在大的占位引發(fā)急性腦疝的癥狀的情況下，手術(shù)切除對(duì)于快速降低顱內(nèi)壓、改善體能狀況，以便患者及時(shí)地接受化療非常重要。

       分期檢查

       在PCNSL的評(píng)估中，對(duì)于疾病累及范圍的評(píng)估至關(guān)重要。需要判斷是否具有CNS外的病灶，同時(shí)需判斷CNS內(nèi)不同部位的累及情況。全身的PET-CT檢查可以用于排除CNS外的累及，并且需要在懷疑CNS淋巴瘤的診斷后盡早進(jìn)行。這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)镻CNSL和淋巴瘤伴繼發(fā)性的CNS累及預(yù)后和治療模式具有顯著的差別。在伴繼發(fā)性CNS受累的淋巴瘤患者中，中樞外全面復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高，而這一點(diǎn)在PCNSL的患者中罕見。CSF和眼是CNS內(nèi)除腦脊髓實(shí)質(zhì)外最常見的累及部位，在PCNSL患者中，分別有16%和13%的患者會(huì)出現(xiàn)CSF和眼的累及。由于傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)檢查敏感性較低的問題，CSF受累率在臨床上存在被低估的問題，使用流式細(xì)胞學(xué)的方法可以顯著地提高診斷的敏感性。眼部的累及通常是雙側(cè)的，與CSF累及不同的是，眼部的病灶通常局限于眼部，因此被稱為原發(fā)玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤。

       患者分層

       需要根據(jù)年齡、合并癥以及危險(xiǎn)因素對(duì)PCNSL患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層以進(jìn)行治療方案的優(yōu)化。年齡是一個(gè)重要的預(yù)后因素，同時(shí)也是比較不同的研究、影響治療相關(guān)**的一個(gè)重要因素，但在制定治療策略的時(shí)候，年齡并不是唯一需要考慮的因素。此外，PS評(píng)分并不總能反映個(gè)體從化療中獲益的潛力。老年P(guān)CNSL患者是一個(gè)異質(zhì)性很強(qiáng)的群體，需要綜合考慮器官功能、合并癥以及虛弱狀態(tài)等。很重要的一點(diǎn)是，用于區(qū)分年輕與年老患者的年齡閾值目前并不明確。在最早的一批前瞻性的臨床試驗(yàn)中，都同時(shí)納入了不同年齡組的患者，但是納入年齡的上限一直是一個(gè)頗受爭(zhēng)議的話題，特別是涉及到強(qiáng)化治療和大劑量化療（HDC）序貫自體干細(xì)胞移植（ASCT）時(shí)。60是用于界定是否進(jìn)行HDC/ASCT的年齡閾值，但這一界定可能會(huì)導(dǎo)致部分年齡>60歲但體能狀態(tài)尚好的患者治療不足。在一些HDC/ASCT的臨床試驗(yàn)中，若以70歲為界納入70以下的患者，則會(huì)出現(xiàn)近半數(shù)的患者不能完成治療計(jì)劃的情況。在65歲至75歲之間，患者的合并癥、神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)存在著很大的差異，因此在這種情況下，個(gè)體化的治療非常重要。

       年輕的患者的誘導(dǎo)治療

       非常明確的一點(diǎn)就是，新診斷的PCNSL的治療分為誘導(dǎo)治療和鞏固治療兩個(gè)部分。誘導(dǎo)化療是指包含大劑量甲氨蝶呤（MTX，3g/m2）的多藥化療方案。迄今為止MTX用量用法尚未被確定；盡管如此，目前普遍達(dá)成的共識(shí)是，MTX的劑量至少為3g/m2（3個(gè)小時(shí)輸注）。目前，大部分的治療方案為MTX與其他化療藥物的結(jié)合，MTX單藥化療已經(jīng)被逐漸摒棄。支持MTX聯(lián)合其他藥物的證據(jù)為國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究組20（IELSG20）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究結(jié)果，在IELSG20研究中，MTX與阿糖胞苷聯(lián)合治療組的患者其無進(jìn)展生存（PFS）要顯著優(yōu)于MTX單藥治療組。

       越來越多的證據(jù)支持MTX聯(lián)用烷化劑與利妥昔單抗（加或者不加阿糖胞苷）治療70歲及以下的PCNSL患者。在一些II期的臨床試驗(yàn)中，這些組合序貫以全腦放療（WBRT）、ASCT或者非清髓性的化療進(jìn)行鞏固取得了不錯(cuò)的結(jié)果。盡管如此，在這些臨床試驗(yàn)中，具體藥物（烷化劑或者利妥昔單抗）的地位尚不明確。與此相對(duì)的是，在IELSG32隨機(jī)對(duì)照II期臨床研究中，在以大劑量MTX和阿糖胞苷組合為基礎(chǔ)上添加塞替派和利妥昔單抗（MATRix）顯著改善了患者的預(yù)后，在接受該方案治療的患者中，總體有效率（ORR）為87%，兩年的PFS和總生存分別為67%和62% 。該臨床試驗(yàn)在5個(gè)歐洲國(guó)家53個(gè)中心進(jìn)行，因此其結(jié)果適于推廣，并且為MATRix在年輕的初診PCNSL患者中的治療提供了高級(jí)別的證據(jù)。比較重要的一點(diǎn)是，利妥昔單抗在初診PCNSL中的治療地位受到了挑戰(zhàn)，在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)（HOVON 105/ALLG NHL 24）中，在200例18-70歲的初診PCNSL患者中，患者隨機(jī)接受MTX-卡莫司汀-替尼泊苷-潑尼松方案或者M(jìn)TX-卡莫司汀-替尼泊苷-潑尼松聯(lián)合利妥昔單抗方案。兩組患者都序貫以大劑量阿糖胞苷，在60歲及以下的患者中，再加以WBRT鞏固。中位隨訪33個(gè)月后，利妥昔單抗的添加并未提高完全緩解率（66% vs. 68%）、ORR（87% vs. 87%）、1年的無事件生存（49% vs. 52%）與1年的OS（75% vs. 77%）。重要的是，亞組分析表明，在60歲以下的患者中，利妥昔單抗的使用可能使患者獲益，而在大于60歲的患者，缺乏WBRT作為鞏固治療可能限制了添加利妥昔單抗所帶來的獲益。

       含HD-MTX、烷化劑以及利妥昔單抗（加或不加阿糖胞苷）的方案是否能夠清除眼內(nèi)和CSF中的病灶，目前尚存在爭(zhēng)議。研究表明，靜脈注射藥物在CSF和蛛網(wǎng)膜下腔的生物利用度常常是不可預(yù)知的。此外，德國(guó)PCNSL研究組1的一項(xiàng)回顧性研究表明，腦膜的受累是一個(gè)重要的預(yù)后相關(guān)的因素，但是這一結(jié)果在使用更加高效的誘導(dǎo)方案的臨床試驗(yàn)中并未得到驗(yàn)證。一個(gè)可行的解釋是，因?yàn)榫哂醒蹆?nèi)和/或CSF受累的患者的比例較低，這會(huì)影響其預(yù)后意義的評(píng)估。相應(yīng)地，一些機(jī)構(gòu)將鞘內(nèi)注射和/或球內(nèi)注射作為PCNSL一線治療的一部分，但是這些干預(yù)并未在前瞻性的臨床研究中進(jìn)行過探索，此外，一些小的回顧性研究得到了一些具有爭(zhēng)議性的結(jié)果并且表明這些治療具有較大的副反應(yīng)。重要的是，最近完成的和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)并不進(jìn)行鞘內(nèi)或者腦室內(nèi)的治療。基于現(xiàn)有的證據(jù)，鞘內(nèi)治療（包含利妥昔單抗，優(yōu)先選擇使用Ommaya囊進(jìn)行腦室內(nèi)注射）僅限于有明確的CSF受累，且HD-MTX治療不佳或者不能耐受HD-MTX的患者。相似的是，眼內(nèi)化療僅限于病灶局限于眼部并且具有HD-MTX治療禁忌癥的患者。

       老年患者的誘導(dǎo)治療

       在初診的PCNSL患者中，約有50%以上的患者年齡在60歲以上，在75歲以上的患者中，PCSNL的發(fā)病率。既往大量的研究表明，對(duì)于老年甚至超老年患者進(jìn)行治療，可以帶來臨床獲益。一項(xiàng)包含783例患者的多中心的Meta分析評(píng)估了60歲及以上的接受不同的一線方案治療的初診的免疫正常的PCNSL患者的預(yù)后。這項(xiàng)迄今為止規(guī)模的分析，盡管為回顧性研究，且一線方案包括單藥HD-MTX、WBRT以及多藥化療等等，但仍然有一些關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)有助于我們對(duì)于老年P(guān)CNSL治療的理解。第一點(diǎn)是，在過去的40年間，老年的患者的OS顯著改善，1987-1997、1997-2007以及2007年后的患者其中位OS分別為14、19和35個(gè)月，這一結(jié)果可能是由于更高強(qiáng)度與更高效的治療的出現(xiàn)。此外，與之前的結(jié)果相一致的是，年齡較輕、Karnofsky PS評(píng)分≤70與較長(zhǎng)的OS顯著相關(guān)。第三，接受含HD-MTX方案治療的患者，其預(yù)后要顯著優(yōu)于接受不含HD-MTX治療的患者。最后，沒有證據(jù)表明，在HD-MTX的基礎(chǔ)上添加其他的化療藥物會(huì)改善預(yù)后。

       正如在年輕的 PCNSL患者中一樣，以HD-MTX為基礎(chǔ)的化療方案也是老年患者中應(yīng)用最為廣泛和研究最多的方案。在不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，臨床實(shí)踐中MTX使用差異較大，關(guān)于MTX的使用的劑量和給藥方式目前尚未確定。以HD-MTX為基礎(chǔ)的方案中，MTX的劑量通常在3~8g/m2。在臨床實(shí)踐中，常常因?yàn)槟I功能減退的原因常需要進(jìn)行MTX減量。50mL/min的肌酐清除率是進(jìn)行HD-MTX 治療的要求，在50mL/min的肌酐清除率的情況下，8g/m2的MTX 需要減量一半。與此一致的是，在老年患者中，MTX 的劑量在3-4g/m2之間。在接受HD-MTX治療的老年患者中，ORR在42%-96%，完全緩解率在16%-75%之間，中位OS在8-43月。這些結(jié)果表明，積極的治療會(huì)帶來臨床獲益。在腎功能處于邊界狀態(tài)的患者中使用HD-MTX具有挑戰(zhàn)性。在一些不能有效清除MTX 的患者中，可以使用glucarpidase（羧肽酶）進(jìn)行挽救。glucarpidase能夠有效地將MTX降解為無毒的產(chǎn)物，并使之被肝 臟清除。盡管如此，該藥物價(jià)格昂貴，僅限于在緊急情況下使用。一些臨床試驗(yàn)表明，使用HD-MTX聯(lián)合其他化療藥物治療老年P(guān)CNSL是可行的。這些聯(lián)合的藥物包括阿糖胞苷，替莫唑胺，普卡巴嗪，長(zhǎng)春新堿，異環(huán)磷酰胺和或洛莫司汀等等。正如和年輕患者中一樣的是，迄今為止，前瞻性的數(shù)據(jù)稀少，并沒有證據(jù)表明某種方案具有特別的優(yōu)勢(shì)。相似的是，關(guān)于鞏固和維持治療的意義目前還存在爭(zhēng)議。但與年輕患者不同的是，老年患者不適合進(jìn)行ASCT，因此這也簡(jiǎn)化了臨床決策的流程。利妥昔單抗是與HD-MTX聯(lián)用治療包括老年患者在內(nèi)的PCNSL患者非常值得探索的藥物。利妥昔單抗**很低且單藥在PCNSL中就具有治療作用。除此之外，回顧性研究表明在HD-MTX的基礎(chǔ)上添加利妥昔單抗可能會(huì)改善患者的預(yù)后。

       目前為止，對(duì)于因?yàn)槟I功能不全（<50ml/m2）而不能接受HD-MTX治療的患者，尚未有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案出現(xiàn)。使用替莫唑胺聯(lián)合或者不聯(lián)合利妥昔單抗，可能會(huì)使患者產(chǎn)生持續(xù)的緩解，特別是在06-甲基鳥氨酸-DNA-甲基化轉(zhuǎn)移酶啟動(dòng)子被甲基化的情況下。新藥治療在難治復(fù)發(fā)的患者中展現(xiàn)出較好的療效和安全性，因此，可以成為老年患者的一個(gè)治療選擇。對(duì)于不能耐受HD-MTX治療的老年患者來講，WBRT是一個(gè)可以考慮的治療選擇，但是，由于神經(jīng)**較大，特別是在老年患者中神經(jīng)**嚴(yán)重的問題，加上WBRT并不能產(chǎn)生持續(xù)的緩解，WBRT并不是老年患者一線治療的選擇。

       縮寫：ARAC，阿糖胞苷；ASCT，自體干細(xì)胞移植；MTX，甲氨蝶呤；ORR，總體有效率；PCZ，普卡巴嗪；PFS，無進(jìn)展生存；TMZ，替莫唑胺；VCR， 長(zhǎng)春新堿；VP-16，依托泊苷；WBRT，全腦放療。