干燥綜合征？可能許多人都不知道這個(gè)疾病，但倘若你眼干、口干、掉牙、關(guān)節(jié)疼痛、甚至臟器出現(xiàn)問(wèn)題，那您就要注意這個(gè)疾病了。該疾病當(dāng)前被醫(yī)院劃分到風(fēng)濕免疫，是與狼瘡、強(qiáng)直、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等并列的范疇之內(nèi)，其嚴(yán)重程度由此可見(jiàn)，而更讓人無(wú)奈的是，目前尚無(wú)根治性藥物...

       1. 干燥綜合征~疾病介紹

       干燥綜合征（SS），是一種以侵犯外分泌腺體為主，并可累及多器官、多系統(tǒng)的慢性炎癥性自身免疫病，國(guó)內(nèi)發(fā)病率0.3%~0.7%，以女性發(fā)病為主。該疾病單獨(dú)存在，稱(chēng)為原發(fā)性干燥綜合征（pSS），與另一診斷明確的結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等并存，稱(chēng)為繼發(fā)性干燥綜合征（sSS）。

       發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，研究猜測(cè)主要與炎性細(xì)胞因子、免疫遺傳、病毒感染、特異性自身抗體等因素有關(guān)。其局部表現(xiàn)有口腔、眼、鼻、咽、喉和陰道表面粘膜的干燥，除此之外，患者還可出現(xiàn)全身癥狀及系統(tǒng)性損害，包括皮膚、骨骼肌肉、肺、腎、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及神經(jīng)的受累。

       口干&眼干，作為干燥綜合征患者的主要癥狀，其發(fā)生率超過(guò)95％?？诟砂Y嚴(yán)重時(shí)對(duì)日常生活造成的影響包括語(yǔ)音中斷、飲食習(xí)慣改變等。唾液分泌減少可能導(dǎo)致齲齒的發(fā)病率增加，以及口腔潰瘍、唾液腺炎、牙周炎、繼發(fā)念珠菌感染等。干眼癥主要表現(xiàn)為雙眼瘙癢，磨砂感，眼疲勞和視力下降，淚液分泌減少還可導(dǎo)致干燥性角膜炎。

       目前該疾病尚無(wú)根治方法，西醫(yī)以促進(jìn)外分泌腺體分泌和局部潤(rùn)滑保護(hù)為主，有系統(tǒng)損害者結(jié)合免疫抑制及免疫調(diào)節(jié)治療。

       2. 發(fā)病機(jī)制的探究

       SS的動(dòng)物模型提供了關(guān)于該病的免疫發(fā)病機(jī)制的幾點(diǎn)重要認(rèn)識(shí)：1）SS有較強(qiáng)的免疫遺傳因素；2）炎性浸潤(rùn)主要是T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)；3）病毒感染能促發(fā)自身免疫性唾液腺炎；4）產(chǎn)生相對(duì)特異性的自身抗體；5）調(diào)節(jié)凋亡的基因影響了慢性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

       干燥綜合征患者體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)多種自身抗體，50%～80%的患者抗核抗體（非常非常重要?。。。┏赎?yáng)性，但其ANA譜與其他結(jié)締組織不同，以SSA／R0和SSB／La抗體的陽(yáng)性率，分別為45%和20%，SSB／La抗體幾乎僅見(jiàn)于干燥綜合征，也稱(chēng)為干燥綜合征的標(biāo)記性抗體。RF在干燥綜合征中也很常見(jiàn)，陽(yáng)性率為40%~60%，陽(yáng)性率稍低于RA，但滴度與RA相差無(wú)幾。

       近幾十年來(lái)，國(guó)內(nèi)外的大量工作致力于尋找及研究干燥綜合征的致病性抗原，但并無(wú)實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。ANA、抗SSA及抗SSB抗體等雖見(jiàn)于干燥綜合征患者，但亦見(jiàn)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他自身免疫病，對(duì)干燥綜合征并不具特異性。

       3. 治療藥物~免疫抑制劑

       如上所述，當(dāng)前對(duì)于干燥綜合征的治療，尚無(wú)根治方法，多為對(duì)癥治療。

       干眼癥方面，可使用人工淚液（針對(duì)嚴(yán)重的干眼癥，F(xiàn)DA批準(zhǔn)外用環(huán)孢素治療）；口干癥方面，可使用味覺(jué)刺激/唾液替代物（如口香糖）。

       促進(jìn)腺體分泌的藥物主要包括M膽堿能受體激動(dòng)劑和溶黏蛋白劑，適用于中重度口眼干燥綜合征，且唾液腺和淚腺尚有殘存功能的患者；推薦用藥是匹羅卡品和西維美林（專(zhuān)用于干燥綜合征）。

       抗瘧藥可能有助于減少干燥等臨床癥狀，如疲勞、關(guān)節(jié)痛和肌痛，羥氯喹(風(fēng)濕免疫方向超級(jí)好的一款藥物)被認(rèn)為是肌肉骨骼疼痛的一線(xiàn)治療。

       對(duì)于合并重要臟器損害的pSS患者，需加用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤(MTX)、來(lái)氟米特(LEF)、硫唑嘌呤(AZA)、環(huán)孢素(CsA)、嗎替麥考酚酯等。

       對(duì)于合并如神經(jīng)系統(tǒng)、腎炎、間質(zhì)性肺病、血液系統(tǒng)等腺體外系統(tǒng)損傷的pSS患者，需要給予糖皮質(zhì)激素治療。

       生物制劑在pSS中的研究不多，應(yīng)用也不是特別廣泛。目前沒(méi)有批準(zhǔn)用于治療pSS的生物制劑，但已被公認(rèn)為是有治療潛力的藥物開(kāi)發(fā)方向，如利妥昔單抗（以下主要介紹）。

       4. 治療藥物~生物制劑

       干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不清晰，有研究認(rèn)為環(huán)境因素作用于易感人群，導(dǎo)致自身免疫耐受破壞，將自體蛋白作為抗原激活免疫反應(yīng)，產(chǎn)生IFN-α，IFN-α促進(jìn)單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞以及受累器官如唾液腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生B細(xì)胞活化因子BAFF，BAFF與上述免疫細(xì)胞受體結(jié)合，促進(jìn)B細(xì)胞活化，分泌抗體；受累器官的T細(xì)胞活化也可分泌細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-10等;腺體受到自身抗體和細(xì)胞因子的作用而引起功能障礙。針對(duì)于上述通路及靶點(diǎn)，已有多個(gè)藥物進(jìn)入到開(kāi)發(fā)期（見(jiàn)附表1），而在已上市的藥物當(dāng)中，利妥昔單抗在干燥綜合征方面的研究相對(duì)深入一些。

       利妥昔單抗，抗CD20單抗，是目前pSS中研究最多的生物制劑。最近的一項(xiàng)Meta分析納入了4項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，在第1天和第15天，均以單程輸注利妥昔單抗1g，與安慰劑相比，在3項(xiàng)包括246例患者的試驗(yàn)中，疲勞嚴(yán)重程度降低30%以上，在2項(xiàng)包括150例患者的試驗(yàn)中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)淚腺功能改善，在3項(xiàng)包括139例患者的試驗(yàn)中，口干沒(méi)有改善，在3項(xiàng)包括246例患者的試驗(yàn)中，改善了唾液流率。結(jié)果中等質(zhì)量證據(jù)提示治療對(duì)于改善淚腺功能呈現(xiàn)離散的作用；低質(zhì)量的證據(jù)表明有助于改善唾液流；低質(zhì)量證據(jù)表明24周后的疲勞減輕30%，VAS評(píng)估口干沒(méi)有改善?？梢?jiàn)利妥昔單抗在治療腺體外損傷如血管炎等有效，但對(duì)腺體功能改善還缺少有力證據(jù)。

       5. SS全球藥物開(kāi)發(fā)情況

       由上所述，目前對(duì)于干燥綜合征的治療，尚無(wú)根治性藥物，化學(xué)藥與生物藥的開(kāi)發(fā)均在進(jìn)行當(dāng)中，針對(duì)靶點(diǎn)主要有PI3Kδ、CD22、IL2R、BTK、CD28、CD40等，適應(yīng)癥方面多與銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎共同開(kāi)展臨床。

       具體品種，進(jìn)入III期臨床的品種主要為Reproxalap。Reproxalap是Aldeyra公司主打的候選產(chǎn)品，屬于一種RASP抑制劑，通過(guò)降低促炎的醛類(lèi)分子水平達(dá)到眼病治療目的。該藥物屬于局部用滴眼液，是治療干眼癥和其他眼部炎癥的首創(chuàng)（first-in-class）療法。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行組、多中心、雙盲2b期臨床試驗(yàn)，研究了0.1%和0.25%濃度的reproxalap局部眼用溶液相較安慰劑的療效；在所有評(píng)分測(cè)試中，reproxalap使癥狀改善都比對(duì)照組的癥狀改善更明顯，并且早在兩周(開(kāi)始治療后的第一次評(píng)估)就顯示了疾病改善；0.1%和0.25%濃度的reproxalap均顯示出相對(duì)于對(duì)照組的活性，并觀(guān)察到明顯的劑量反應(yīng)。與之前的臨床試驗(yàn)相一致，reproxalap耐受性好，所報(bào)告的不良反應(yīng)一般較輕。

       附表1：干燥綜合征治療藥物