微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型腸癌約占晚期腸癌的95%，這類患者的免疫治療一直是難以破解的困局。不同于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)基因缺失（dMMR）型腫瘤，免疫治療對MSS型腸癌幾乎無效，如何將這類腫瘤從“冷腫瘤”變?yōu)?ldquo;熱腫瘤”，是業(yè)界正在探索的方向。今年ASCO年會(huì)上公布的一項(xiàng)Ⅰb期研究REGONIVO，以瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗，為MSS腸癌帶來了33%的客觀緩解率，MSS型腸癌免疫治療困局的破解或許有望。特邀同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院的李進(jìn)教授，從作用機(jī)制到臨床研究，講述MSS型腸癌免疫治療的最新探索。
李進(jìn)教授，上海同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部主任、主任醫(yī)師、教授、博導(dǎo)，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)理事長，亞洲腫瘤分子靶向治療繼續(xù)教育委員會(huì)(MTTC)常委，亞洲腫瘤聯(lián)盟(FACO)主席，上海市抗癌協(xié)會(huì)胃腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)藥物安全專家委員會(huì)主任委員 .
dMMR型腫瘤接受免疫治療有效的作用機(jī)制
李進(jìn)教授： 目前，腫瘤治療已經(jīng)進(jìn)入免疫靶向時(shí)代，治療手段越來越多，治療效果也越來越好。在此狀況下，我們非常關(guān)心免疫治療可以給各個(gè)瘤種帶來怎樣的獲益，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、消化道腫瘤等。錯(cuò)配修復(fù)基因，稱之為MMR，是人體內(nèi)非常關(guān)鍵的DNA修復(fù)基因。在正常的細(xì)胞分裂、DNA復(fù)制過程中，如果發(fā)現(xiàn)了錯(cuò)配，會(huì)自動(dòng)修復(fù)，即自我糾偏；但如果錯(cuò)配修復(fù)基因發(fā)生缺陷，如突變或缺失，其功能就會(huì)受到影響，人體就不能對DNA復(fù)制過程中的錯(cuò)配進(jìn)行修補(bǔ)。錯(cuò)配修復(fù)基因缺失的患者分為兩種，一是遺傳性、家族性的，即胚系錯(cuò)配修復(fù)基因缺失；另一種為腫瘤特異的，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，出現(xiàn)錯(cuò)配修復(fù)基因缺失，稱之為體細(xì)胞突變。當(dāng)錯(cuò)配DNA無法進(jìn)行修復(fù)時(shí)，體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)很多蛋白質(zhì)變異，進(jìn)而被人體免疫調(diào)控細(xì)胞識(shí)別。如果免疫功能正常，會(huì)將已經(jīng)變異的細(xì)胞清除掉；當(dāng)免疫功能下降、免疫監(jiān)控能力受到損害時(shí)，就會(huì)罹患腫瘤。dMMR腫瘤之所以是免疫治療的“熱腫瘤”的原因，是因?yàn)樵擃惸[瘤的免疫原性增強(qiáng)，免疫殺傷細(xì)胞或者免疫調(diào)控細(xì)胞能夠主動(dòng)識(shí)別這些腫瘤細(xì)胞，并進(jìn)行殺傷，所以接受免疫治療的效果會(huì)更好。因此，目前患者在接受免疫治療時(shí)，我們會(huì)推薦其接受錯(cuò)配修復(fù)基因檢測，如果患者的錯(cuò)配修復(fù)基因缺失，往往預(yù)示著其接受免疫治療的效果較好。
在MSS型患者中探索免疫治療的原因
在大腸癌中，有一類林奇綜合征，這種腫瘤是遺傳性的，即天生就合并錯(cuò)配修復(fù)基因缺失，約占大腸癌的15%左右。錯(cuò)配修復(fù)基因缺失的人群很容易出現(xiàn)惡性腫瘤，且一旦罹患腫瘤，其免疫原性很強(qiáng)，因此其疾病發(fā)展速度比非林奇綜合征所導(dǎo)致的大腸癌更慢，生存期要長，大部分患者不會(huì)發(fā)展到Ⅳ期。因此，雖然在早期大腸癌中有15%的患者屬于林奇綜合征；但真正發(fā)展到晚期的患者中，大概只有5%為錯(cuò)配修復(fù)基因缺失。在其他腫瘤，包括肺癌、肝癌，錯(cuò)配修復(fù)基因缺失的比例低于5%。這些患者對免疫治療的效果較好，可以推薦其接受免疫治療；然而，還有95%的患者，該如何治療？因此，我們需要進(jìn)行更多的嘗試和探索。為什么我們要關(guān)心這部分患者？首先，從治療的手段和獲益程度來看，這些患者屬于弱勢人群，需要我們特別關(guān)注，我們非常期望這部分患者同樣能夠從免疫治療中獲益。
瑞戈非尼聯(lián)合免疫治療，“冷腫瘤”逆轉(zhuǎn)為 “熱腫瘤”的作用機(jī)制
要將MSS型腸癌這樣的“冷腫瘤”變成 “熱腫瘤”，有如下思路。第一，我們需要探尋免疫治療的療效標(biāo)志物，不僅限于錯(cuò)配修復(fù)基因，還有其他分子標(biāo)志物，包括PD-L1蛋白表達(dá)水平、TMB，如果TMB高通常意味著患者的異質(zhì)性較強(qiáng)，對免疫治療比較敏感。第二，我們可以嘗試免疫聯(lián)合治療，聯(lián)合化療、靶向治療或其他免疫調(diào)節(jié)劑，將其從“冷腫瘤“變成“熱腫瘤”，調(diào)動(dòng)全身免疫細(xì)胞來殺傷腫瘤。
免疫治療聯(lián)合靶向藥物，已經(jīng)進(jìn)行了很多研究探索，包括聯(lián)合MEK抑制劑、HER2單抗、PI3K抑制劑，以及目前比較火熱的抗血管生成的TKI類藥物。特別是和抗血管生成抑制劑聯(lián)合，取得了較好的療效。為什么靶向VEGFR的小分子靶向藥物和PD-1單抗聯(lián)合具有增敏效果呢？因?yàn)閂EGFR在幾種腫瘤中都高表達(dá)，包括腫瘤細(xì)胞和Treg細(xì)胞。Treg細(xì)胞表面的VEGFR是有功能的，VEGFR是一個(gè)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)劑。當(dāng)發(fā)生腫瘤時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌VEGF，調(diào)高Treg細(xì)胞的功能，主動(dòng)抑制免疫系統(tǒng)，讓腫瘤細(xì)胞得以存活。因此，抗VEGFR的小分子靶向藥物，不僅能夠抑制腫瘤血管形成，對Treg細(xì)胞也有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，從而調(diào)高了機(jī)體的免疫功能。此外，最近的研究發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼除了對Treg細(xì)胞起作用，對CSF-1R系統(tǒng)也起一定的調(diào)節(jié)作用。CSF-1R在巨噬細(xì)胞表面高表達(dá)，小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， 瑞戈非尼不但可以通過抑制VEGFR而調(diào)低Treg細(xì)胞的功能，同時(shí)也可以通過抑制CSF-1R來增強(qiáng)腫瘤免疫相關(guān)的吞噬作用。因此，聯(lián)合瑞戈非尼，不僅可以增強(qiáng)T細(xì)胞活性，同時(shí)可以上調(diào)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，從兩條通路上加強(qiáng)PD-1單抗的療效。
REGONIVO研究，實(shí)現(xiàn)MSS型腸癌治療新突破
在今年的ASCO會(huì)議公布的Ⅰb期研究REGONIVO，采用瑞戈非尼聯(lián)合PD-1單抗，用于MSS型胃癌和大腸癌，取得了突破性的進(jìn)展。研究共入組50例患者，其中胃癌25例，結(jié)直腸癌25例，除1例腸癌患者為MSI-H，其他均為MSS型。結(jié)果顯示，中位治療持續(xù)時(shí)間6.1個(gè)月，總體人群的客觀緩解率（ORR）達(dá)40%，其中胃癌患者的ORR為44%，腸癌為36%，除去1例MSI-H腸癌患者，MSS型腸癌患者中ORR仍高達(dá)33%（圖2）?？傮w患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.3個(gè)月，胃癌和腸癌分別為5.8個(gè)月和6.3個(gè)月。我相信瑞戈非尼聯(lián)合PD-1單抗這種方式，未來會(huì)在胃癌和腸癌治療上取得突破。
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