2019年7月12至13日，由藥時(shí)代主辦的“新靶點(diǎn) 新技術(shù) 新機(jī)遇 助力新跨越！—— 2019中國抗腫瘤藥高峰論壇”在上海成功舉辦，在這場(chǎng)業(yè)界最前沿的會(huì)議上，各位專家精心準(zhǔn)備的報(bào)告可謂是讓人“聽君一席話，勝讀十年書”，精彩紛呈的內(nèi)容也獲得全場(chǎng)一致好評(píng)。

       來自清華大學(xué)藥學(xué)院的饒燏博士在論壇大會(huì)上所帶來的報(bào)告《小分子靶向蛋白質(zhì)降解——生物醫(yī)藥最前沿》引起了全場(chǎng)最熱烈的掌聲與討論。他所研究的蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimeria, PROTAC）技術(shù)也引起了眾人的強(qiáng)烈關(guān)注。

       目前，這一技術(shù)已然在國際悄悄“走紅”?！禢ature》雜志在今年3月20日發(fā)文對(duì)此進(jìn)行評(píng)價(jià):”基于PROTACs技術(shù)的蛋白降解劑或許會(huì)成為下一個(gè)重磅藥物。”那么，這么重要的信息，我們?cè)趺茨苠e(cuò)過呢？！下面，讓我們走近 PROTACs的前世今生，提前了解這個(gè)即將到來的抗腫瘤藥界的“重磅炸 彈”吧。

       PROTACs技術(shù)：蛋白質(zhì)降解劑通過劫持細(xì)胞的天然系統(tǒng)處理用過的或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)來解決棘手的藥物靶點(diǎn)。這些分子將引起疾病的蛋白質(zhì)連接到E3泛素連接酶（1），募集E2蛋白并標(biāo)記蛋白質(zhì)以進(jìn)行泛素化（2）并隨后分解成蛋白酶體中的氨基酸（3）。然后分子繼續(xù)重復(fù)該過程。

       PROTAC的來源

       2018年2月19日，發(fā)表在《C&EN News》雜志上的一篇由Lisa Jarvis撰寫的PROTACs技術(shù)綜述，第一次系統(tǒng)的介紹了這一技術(shù)20年來的發(fā)展。作者評(píng)價(jià)到：自從人類基因組被解讀以來，研究人員就在試圖靶向成千上萬導(dǎo)致疾病的蛋白。但目前可知的僅有10%的蛋白能作用于小分子調(diào)控，10%能作用于大分子調(diào)控，而剩下80%的蛋白質(zhì)靶標(biāo)在現(xiàn)有技術(shù)面前幾乎“無藥可用”。蛋白靶向降解 (Targeted protein degradation) 或許能夠成為挽救這一慘淡局面的新興藥物研發(fā)方向。

       追溯其起源，蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)，可以說是一項(xiàng)源于諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的技術(shù)。2004年10月6日, 色列科學(xué)家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美國科學(xué)家Irwin Rose, 因共同發(fā)現(xiàn)了泛素(Ubiquitin, Ub)調(diào)節(jié)的蛋白降解過程被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?；谶@一機(jī)制，Raymond J. Deshaies（美國兩院院士）和Craig M. Crews（Arvinas公司創(chuàng)始人）等人在2001年最早提出了PROTAC這個(gè)概念，并成功地設(shè)計(jì)和合成了第一代PROTACs雙功能分子用于降解甲硫氨酰氨肽酶2（MetAP-2）。但由于這些基于大而笨重的肽而起連接作用的化合物很難以進(jìn)入細(xì)胞，第一代PROTACs宣告失敗。

       直到2008年，Crews教授及其同事設(shè)計(jì)出了第二代PROTACs：基于E3的泛素蛋白連接酶MDM2， 是一種可用于降解雄激素受體(AR)的小分子蛋白降解劑。2015年是小分子PROTACs研究成果豐碩的一年，Crews教授及其團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種結(jié)合VHL的PROTACs，使用該技術(shù)可使多種蛋白的水平降低超過90%基于CRBN配體的PROTACs開發(fā)。此時(shí)，研究人員才開始相信，PROTACs技術(shù)或許能夠變成藥物。

       PROTAC：小分子版本的RNAi干擾技術(shù)

       與傳統(tǒng)小分子藥物阻斷蛋白質(zhì)功能不同的是，蛋白靶向降解藥物力圖將小分子設(shè)計(jì)成為新型藥物，通過蛋白酶(proteasome) 的自然降解作用能將藥效發(fā)揮的更完整。

       蛋白降解靶向嵌合體 （PROTAC）是一種特殊的蛋白降解技術(shù), 使用一個(gè)Linker，一端連接目標(biāo)蛋白的抑制劑，另一端連接泛素連接酶E3的結(jié)合配體分子。PROTACs代表了一種化學(xué)敲降策略，泛素連接酶作為細(xì)胞天然處理垃圾系統(tǒng)的一部分，將“泛素“這個(gè)標(biāo)簽標(biāo)記到有缺陷或受損的蛋白質(zhì)上。之后，細(xì)胞的蛋白酶體便自動(dòng)識(shí)別這個(gè)標(biāo)簽，從而有效規(guī)避傳統(tǒng)小分子藥物的短板，有著巨大的應(yīng)用潛力。（具體過程如下圖）

       隨著時(shí)間慢慢推移，近幾年來PROTACs技術(shù)進(jìn)入前所未有的發(fā)展階段?？茖W(xué)家們逐漸看到了該技術(shù)絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)，不僅可以讓非藥物靶點(diǎn)（undruggable）轉(zhuǎn)變?yōu)榭尚械乃幬锇悬c(diǎn)（druggable），還能化解現(xiàn)有靶點(diǎn)耐藥性的問題?；蛟S新型抗腫瘤重磅藥物已然來臨。

       國內(nèi)研究：PROTACs克服淋巴瘤耐藥性

       2018年6月6日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏教授及其團(tuán)隊(duì)在《Cell Research》雜志上發(fā)表了一篇論文在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)：針對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤臨床一線藥物依魯替尼（全球首個(gè)獲批上市的BTK抑制劑） 的耐藥性，可借助PROTACs技術(shù)通過 BTK蛋白降解劑靶向降解C481S突變的BTK蛋白來有效克服。

       3月11日，饒燏教授及其團(tuán)隊(duì)又在Nature子刊《Leukemia》雜志上發(fā)表了最新體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。結(jié)果表明，利用PROTACs技術(shù)降解多種突變型BTK蛋白，能夠有效抑制對(duì)依魯替尼耐藥的非霍奇金淋巴瘤（B細(xì)胞惡性腫瘤的一種）發(fā)展。研究人員們也表示，或許PROTAC策略（蛋白質(zhì)降解而不是抑制）可以作為未來耐藥性癌癥的一般和強(qiáng)有力的治療方法。

       在此次論壇大會(huì)上，饒燏教授表示，之所以會(huì)選擇BTK作為研究靶點(diǎn)，一方面是因?yàn)樗且粋€(gè)與B細(xì)胞惡性腫瘤相關(guān)的十分重要的靶點(diǎn)，另一方面是由于患者對(duì)依魯替尼的臨床耐藥性日漸嚴(yán)重， 需要一種新的藥物來幫助患者獲得生機(jī)。因此，他和團(tuán)隊(duì)借助PROTACs技術(shù)，探究明星抗癌藥真實(shí)的臨床耐藥問題。接下來，他們也將進(jìn)一步深入開展關(guān)于小分子蛋白降解劑在多數(shù)靶點(diǎn)上的應(yīng)用，以求解決更多耐藥性問題或開發(fā)出新的抗腫瘤重磅藥物。

       國際視角：靶向蛋白質(zhì)降解劑臨床試驗(yàn)已啟動(dòng)

       Amgen全球研究高級(jí)副總裁Raymond Deshaies作為Crews教授的早期合作者，對(duì)此技術(shù)表現(xiàn)出極大的興趣。 在一次采訪中，他說到，如今這個(gè)技術(shù)不僅吸引著來自包括羅氏，輝瑞，默克，諾華和葛蘭素史克等巨頭制藥公司數(shù)十億美元的投資，還推斷幾乎每家公司都有PROTACs技術(shù)所適用的潛在項(xiàng)目存在。

       就在5月29日，由Crews教授創(chuàng)立的基于目標(biāo)蛋白質(zhì)降解創(chuàng)造了新型藥物Arvinas公司終于獲得美國食品和藥物管理局 （FDA）首個(gè)批準(zhǔn)，允許其用于治療選擇性靶向和降解雄激素受體（AR）蛋白的患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性的口服蛋白降解劑ARV-110招募1期臨床試驗(yàn)患者。

       在6月25日，Arvinas公司再次獲得FDA批準(zhǔn)其用于選擇性地靶向ER治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER陽性/ HER2陰性乳腺癌癌癥的口服蛋白降解劑ARV-471于2019年第三季度開始1期臨床試驗(yàn)。

       結(jié)語

       正如饒燏教授所說的那樣：未來，將是PROTACs的時(shí)代，2019年到2021年將是這一領(lǐng)域爆發(fā)的時(shí)期。這項(xiàng)技術(shù)不僅吸引了包括Arvinas，C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等公司專注于改良靶向降解劑的化學(xué)特性，也將給我們帶來了無限的可能。這可能是藥物開發(fā)領(lǐng)域顛覆性的技術(shù)，也請(qǐng)我們共同矚目這一技術(shù)的盛大到來！