今天由原吉利德CSO領(lǐng)銜的小分子微陣列（SMM）企業(yè)Kronos宣布獲得1.05億美元A輪支持，投資者除了Vida、Omega等VC還包括原吉利德CEO Martin和被吉利德以120億美元收購(gòu)的Kite原CEO Belldegrun的個(gè)人投資。Kronos的SMM平臺(tái)號(hào)稱可以為轉(zhuǎn)錄因子、輔酶等蛋白/蛋白、蛋白/DNA相互作用等傳統(tǒng)不可成藥靶點(diǎn)找到小分子配體。Kronos現(xiàn)在最成熟的兩個(gè)產(chǎn)品是MARC和CDK9。
SMM是化學(xué)生物學(xué)大佬Schreiber在90年代發(fā)明的技術(shù)，Kronos的技術(shù)創(chuàng)始人、MIT教授Angela Koehler當(dāng)時(shí)是Schreiber參加這個(gè)項(xiàng)目的學(xué)生之一。當(dāng)時(shí)正值固相組合化學(xué)巔峰，他們發(fā)明一個(gè)技術(shù)可以把每個(gè)樹(shù)脂球分散到微容器中，然后把每個(gè)樹(shù)脂球上通過(guò)組合化學(xué)合成的化合物切下再通過(guò)共價(jià)鍵或疏水非共價(jià)鍵接到一個(gè)化學(xué)修飾過(guò)的玻璃平面上。靶點(diǎn)蛋白或細(xì)胞裂解液可以蓋澆到這個(gè)被大量不同小分子化合物覆蓋的平面上，洗涮完畢后可以通過(guò)熒光標(biāo)記抗體檢測(cè)哪些蛋白與哪些化合物結(jié)合。
這個(gè)篩選模式與另一個(gè)超高通量、以結(jié)合力為中心（只有結(jié)合力、不一定有功能性后果）的篩選技術(shù)DEL有所不同。DEL技術(shù)要求蛋白和化合物都要有一定程度修飾。蛋白要接到固定相上、所以可能會(huì)影響蛋白的結(jié)合區(qū)域構(gòu)象。而小分子則需要用DNA編碼標(biāo)記，也可能影響與蛋白的結(jié)合。SMM只需標(biāo)記小分子，蛋白如果不需要特殊抗原標(biāo)記則是天然蛋白。如果使用細(xì)胞裂解液蛋白還可能保存其細(xì)胞環(huán)境下的各種結(jié)合伙伴，所以更接近靶點(diǎn)在細(xì)胞中的原始狀態(tài)，這是SMM平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)。小分子不僅可以微量印在玻璃表面，現(xiàn)在還有技術(shù)可以把單個(gè)小分子接在單個(gè)DNA分子上，真正在分子水平篩選靶點(diǎn)。
SMM雖然在保持蛋白原生態(tài)有一定優(yōu)勢(shì)但化合物庫(kù)規(guī)模卻遠(yuǎn)低于DEL，而DEL雖然熱火朝天但除了RIP1并沒(méi)有大幅度改善非成藥靶點(diǎn)的成藥性。另外無(wú)論什么篩選技術(shù)，能不能找到優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物更主要的還是依賴化合物庫(kù)的質(zhì)量。SMM雖然沒(méi)有DEL的DNA兼容性限制，但組合化學(xué)合成的化合物庫(kù)注定骨架多樣性有限。這個(gè)技術(shù)是否能大幅度提高非成藥靶點(diǎn)的成功率有待證實(shí)。最近另一個(gè)在細(xì)胞環(huán)境下大規(guī)模篩選蛋白配體技術(shù)是Cravatt的完全功能化片段（FFF）技術(shù)，初試牛刀只用了8對(duì)對(duì)映體就為176個(gè)蛋白找到一定活性配體。這個(gè)技術(shù)最有可能為難成藥靶點(diǎn)找到新骨架配體。
DEL和SMM都以結(jié)合力作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，與蛋白結(jié)合是小分子影響蛋白功能的第一步?；衔锱c蛋白結(jié)合對(duì)蛋白功能可能有多種影響，傳統(tǒng)小分子藥物、無(wú)論正構(gòu)別構(gòu)都是抑制或激活蛋白的催化或信號(hào)傳遞功能，這樣的藥物用純化蛋白也可以鑒定。但蛋白與小分子結(jié)合還可能影響其在細(xì)胞中的穩(wěn)定性和與其它蛋白形成天然復(fù)合物能力、這樣的藥物只在細(xì)胞環(huán)境下才能被發(fā)現(xiàn)，用純化蛋白是無(wú)法篩到的。最近SMM的發(fā)明人Schreiber提出一個(gè)尋找這類藥物的新模式，估計(jì)緣起于SMM和更早的FK506引發(fā)的各種蛋白二聚。即使配體恰好落到蛋白的隨機(jī)結(jié)合腔、對(duì)蛋白功能沒(méi)有任何影響，現(xiàn)在也可以通過(guò)PROTAC技術(shù)誘導(dǎo)這個(gè)蛋白的降解。Kronos自己也開(kāi)發(fā)PROTAC藥物，但主要側(cè)重在腫瘤特異表達(dá)的E3鏈接酶這個(gè)新方向。除了這些蛋白水平調(diào)控，ASO、RNAi、小分子RNA剪接抑制劑也是一股不容忽視的力量。不可成藥靶點(diǎn)逍遙法外的日子不會(huì)太長(zhǎng)久了。
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