隨著中國(guó)正式加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH），我國(guó)的藥品審評(píng)機(jī)制也在逐漸和國(guó)際接軌。為貫徹落實(shí)國(guó)務(wù)院“簡(jiǎn)化藥品審批程序，完善藥品再注冊(cè)制度”的意見**，近年來(lái)，國(guó)家藥品監(jiān)管部門頒布了一系列政策法規(guī)，以推進(jìn)審評(píng)審批制度改革，而其中對(duì)于原輔包審評(píng)審批的重大變化，也成了整個(gè)藥品行業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)。

       原輔包審評(píng)審批制度的變化

       長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)對(duì)原輔包采取單獨(dú)注冊(cè)審批制度，隨著時(shí)代的發(fā)展和科技的進(jìn)步，該制度的弊端不斷顯現(xiàn)。原輔包的審評(píng)審批與藥品的審評(píng)審批割裂開來(lái)，原輔包單獨(dú)審批政策只關(guān)注原輔包自身的質(zhì)量，而與制劑產(chǎn)品質(zhì)量之間的關(guān)聯(lián)較弱，缺乏對(duì)藥品有效性、安全性及質(zhì)量的綜合評(píng)價(jià)。此前我國(guó)藥用輔料的審評(píng)采用國(guó)家藥品監(jiān)管部門和省級(jí)藥品監(jiān)管部門二級(jí)審評(píng)的管理模式，沒(méi)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的新輔料由國(guó)家藥品監(jiān)管部門審批，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的輔料則由各省級(jí)藥品監(jiān)管部門審批。然而在審批的尺度方面，存在一定的地域差異，致使國(guó)內(nèi)輔料質(zhì)量差異較大。另外，在單獨(dú)注冊(cè)審批制度下，藥包材和藥用輔料企業(yè)難免存在“一證在手，萬(wàn)事無(wú)憂”的情況，可能對(duì)于藥用輔料和藥包材的生產(chǎn)管理還停留在早期注冊(cè)時(shí)的狀態(tài)，容易引發(fā)質(zhì)量問(wèn)題。

       為了進(jìn)一步完善我國(guó)原輔包審評(píng)審批制度，對(duì)藥用輔料和藥包材進(jìn)行規(guī)范科學(xué)的監(jiān)管，提高國(guó)產(chǎn)藥品的安全性和有效性，改善國(guó)內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展模式并增強(qiáng)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，2016年，國(guó)家藥品監(jiān)管部門先后發(fā)布了《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》和《關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報(bào)資料要求（試行）的通告》，我國(guó)藥用原輔包的注冊(cè)管理正式改革為關(guān)聯(lián)審評(píng)審批管理模式。

       關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的影響

       2017年11月，國(guó)家藥品監(jiān)管部門發(fā)布《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》；2017年12月，又發(fā)布了《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評(píng)審批管理辦法》的征求意見稿，結(jié)合上市許可持有人制度，明確建立了以藥品上市許可持有人為責(zé)任主體的藥品質(zhì)量管理體系，以藥品制劑質(zhì)量為核心，原輔包為質(zhì)量基礎(chǔ)，原輔包與制劑共同審評(píng)審批的管理模式。

       上市許可持有人是制劑文號(hào)的所有者，目前，基本還是以制劑生產(chǎn)企業(yè)（或集團(tuán)）為主。制劑企業(yè)對(duì)所選用的原輔包質(zhì)量負(fù)責(zé)，與原輔包企業(yè)建立授權(quán)使用和監(jiān)督的質(zhì)量保障體系。原輔包企業(yè)和制劑企業(yè)（上市許可持有人）在新藥審評(píng)審批時(shí)所涉及的因素有所不同（見表）。

       該制度將對(duì)藥品有效性、安全性具有重要影響作用的藥用輔料和包裝材料與藥品作為一個(gè)整體進(jìn)行審評(píng)審批，使藥品生產(chǎn)企業(yè)與輔料、包材供應(yīng)商共同對(duì)藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)，而藥品生產(chǎn)企業(yè)作為藥品上市許可持有人，需要更多承擔(dān)藥用輔料和藥包材對(duì)制劑的質(zhì)量責(zé)任，在藥品整個(gè)生命周期中對(duì)制劑安全、有效性的所有環(huán)節(jié)更加關(guān)注。

       關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度是以制劑產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)控制為關(guān)鍵控制因素，更加關(guān)注藥用輔料和藥包材對(duì)制劑的影響，根據(jù)相關(guān)聯(lián)制劑的風(fēng)險(xiǎn)程度劃分了不同的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別并相應(yīng)地加以控制，可以有效保證相關(guān)聯(lián)制劑的質(zhì)量。關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度對(duì)藥用輔料和藥包材供應(yīng)商及制劑產(chǎn)品的研發(fā)均會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

       從藥物本質(zhì)上看，原輔包是藥物存在的基礎(chǔ)，所以將原輔包納入藥物全生命周期管理，更科學(xué)更合理，使得藥品質(zhì)量從源頭上得到有效控制，并集中到上市許可持有人這個(gè)責(zé)任主體，從而可以降低因質(zhì)量問(wèn)題造成的藥品安全風(fēng)險(xiǎn)。這勢(shì)必惠及廣大患者。

       醫(yī)藥行業(yè)中，制劑企業(yè)的質(zhì)量體系可能相對(duì)更完善，管理水平更高。關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度使上市許可持有人承擔(dān)原輔包企業(yè)不合規(guī)而造成的風(fēng)險(xiǎn)，使其肩負(fù)推進(jìn)、監(jiān)督、審計(jì)原輔包合規(guī)化的責(zé)任，也就是變相地通過(guò)制劑企業(yè)提升原輔包企業(yè)的質(zhì)量體系水平，最終提高我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的整體水平。

       關(guān)聯(lián)審評(píng)審批政策的頒布，勢(shì)必對(duì)相關(guān)的原料藥、藥用輔料和藥包材企業(yè)造成巨大的影響。原輔包行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)將日趨激烈，其中又不乏機(jī)遇和挑戰(zhàn)，如何提高研發(fā)實(shí)力、建立合理的質(zhì)量體系、規(guī)范生產(chǎn)，從而脫穎而出，獲得更大的市場(chǎng)，將成為每個(gè)相關(guān)企業(yè)不得不面對(duì)的問(wèn)題。

       下篇

       藥品研發(fā)過(guò)程中，需要將原料藥、藥用輔料、藥包材三者視作一個(gè)整體來(lái)進(jìn)行考察，并最終呈現(xiàn)在患者面前。原料藥作為藥品的有效活性成分，其重要程度自不必說(shuō)，而藥用輔料和藥包材同樣肩負(fù)著如何將有效活性成分成功作用于患者的重要責(zé)任。

       制劑與原輔包企業(yè)開啟深度合作

       在《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》中，用于吸入制劑、注射劑、眼用制劑的藥用輔料和藥包材均屬于高風(fēng)險(xiǎn)，需要從源頭開始對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制。對(duì)于注射劑品種，之前有些項(xiàng)目在研發(fā)過(guò)程中選用藥用級(jí)的原料，在制劑開發(fā)過(guò)程中按照注射級(jí)原料的要求檢測(cè)合格后即可用于注射級(jí)品種的生產(chǎn)。由于沒(méi)有從供應(yīng)源頭對(duì)原料藥質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格的控制，這種制劑開發(fā)雖然最終產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有問(wèn)題，但在原料藥質(zhì)量可控方面存在較大的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)發(fā)生多批次藥用級(jí)原料不符合注射級(jí)標(biāo)準(zhǔn)而導(dǎo)致生產(chǎn)延遲的情況發(fā)生。根據(jù)新的審評(píng)審批制度，制劑企業(yè)需要與原料供應(yīng)商深度合作，從源頭開始對(duì)原料質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制，降低由于原料質(zhì)量問(wèn)題引起的制劑風(fēng)險(xiǎn)，這有利于制劑產(chǎn)品質(zhì)量的保證及生產(chǎn)的可持續(xù)性和穩(wěn)定性。

       根據(jù)關(guān)聯(lián)審評(píng)審批申報(bào)資料要求，藥用輔料供應(yīng)商需要結(jié)合輔料的特征和制備工藝對(duì)可能存在或引入的雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估和總結(jié)，此要求對(duì)于制劑的研發(fā)具有積極的促進(jìn)作用，通過(guò)制劑開發(fā)企業(yè)與輔料供應(yīng)商深度交流合作，可在研發(fā)早期對(duì)可能引起原料降解的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估和控制，從而降低制劑研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

       制劑研發(fā)過(guò)程中原料藥的降解通常源自原料藥與制劑中使用的輔料的反應(yīng)。藥物與輔料之間的反應(yīng)涉及水解、氧化或特異性相互作用。例如，制劑中常用的黏合劑聚乙烯吡咯烷酮以及常用的崩解劑交聯(lián)聚維酮中含有的過(guò)氧化物雜質(zhì)，容易引起易氧化的原料與過(guò)氧化物發(fā)生反應(yīng)，從而導(dǎo)致雜質(zhì)的產(chǎn)生。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在鹽酸雷洛昔芬片劑中，由于輔料中過(guò)氧化物雜質(zhì)的存在，易使原料藥反應(yīng)產(chǎn)生N-氧化物雜質(zhì)。因此，需要對(duì)輔料中過(guò)氧化物含量進(jìn)行控制，也就是對(duì)輔料中雜質(zhì)限度提出了更高的要求。

       在研發(fā)某項(xiàng)目時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)原料藥中的羧基易與制劑產(chǎn)品崩解劑中所含有的乙醇發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生新的雜質(zhì)。崩解劑中的乙醇來(lái)源于輔料生產(chǎn)過(guò)程中的析晶步驟所用溶劑，通過(guò)與輔料廠商溝通，選用對(duì)乙醇含量控制更加嚴(yán)格的輔料廠商，可有效控制制劑開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。由此可見，在關(guān)聯(lián)審評(píng)審批政策影響下，制劑企業(yè)可以與原輔料廠商定制專屬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的輔料，來(lái)進(jìn)行處方工藝的開發(fā)，從而提高藥品的穩(wěn)定性和安全性。

       促進(jìn)新制劑的開發(fā)

       隨著關(guān)聯(lián)審評(píng)審批政策的頒布，結(jié)合新注冊(cè)分類管理辦法，今后新2類改良型新藥將會(huì)引領(lǐng)新一輪的研發(fā)熱潮。同美國(guó)FDA的505b2申請(qǐng)類似，改良型新藥同“新藥”相比具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，無(wú)需開展大量的臨床前及臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其安全性，減少了研發(fā)投入；同時(shí)可以獲得較豐厚的市場(chǎng)回報(bào)，“新藥監(jiān)測(cè)期”特殊的待遇對(duì)企業(yè)極具吸引力；與篩選新化學(xué)分子相比，改變?cè)兴幬锏募夹g(shù)難度要低得多，因此改良型新藥理所當(dāng)然成為一條廉價(jià)又相對(duì)簡(jiǎn)單的通路。以美國(guó)為例，近年來(lái)申報(bào)505b2的藥品數(shù)量已超過(guò)505b1，不難看出，改良型新藥的研發(fā)已成為全球藥物研發(fā)的一大重要途徑。

       改良型新藥具有較好的市場(chǎng)前景和相對(duì)較低的研發(fā)投入，但也存在一定的技術(shù)壁壘。新劑型、新處方工藝和新給藥途徑制劑的開發(fā)，與藥物自身性質(zhì)、輔料包材、制劑工藝等都密切相關(guān)。尤其是新輔料新包材的應(yīng)用，是很多改良制劑能夠成功上市的關(guān)鍵因素。以治療兒童多動(dòng)癥的藥物安非他命為例，該藥普通片劑需要4～6小時(shí)給藥一次，患者依從性差。為了解決這一問(wèn)題，Trispharma公司于2015年10月上市了一天服用一次的安非他命緩釋混懸液（Dyanavel XR）。而Neospharma公司，也開發(fā)出了一天服用一次的安非他命緩釋口崩片（Adzenys XRODT）和安非他命緩釋混懸液（Adzenys ER），并分別于2016年1月和2017年9月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。

       這兩家公司的安非他命改良型制劑的成功上市，都離不開新型輔料的應(yīng)用。Trispharma的產(chǎn)品使用了一種名為Amberlite離子交換樹脂，而Neospharma的產(chǎn)品則使用的是名為聚磺苯乙烯鈉的離子交換樹脂。由于國(guó)內(nèi)輔料行業(yè)整體水平落后于歐美日等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)，在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，國(guó)產(chǎn)新型輔料研發(fā)能力低下，國(guó)際上的新型輔料又因國(guó)內(nèi)原有審評(píng)審批制度的問(wèn)題，遲遲不能進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，致使新型輔料在國(guó)內(nèi)因其合法來(lái)源問(wèn)題，得不到及時(shí)的應(yīng)用，限制了改良型制劑的開發(fā)。

       隨著國(guó)家藥品監(jiān)管部門關(guān)于原輔包備案和關(guān)聯(lián)審評(píng)審批改革一系列措施的出臺(tái)，這一現(xiàn)狀將徹底改變。一些前沿的新型輔料和新型包材給藥裝置（藥包材），將不再受限于沒(méi)有注冊(cè)證的狀況，將會(huì)加速應(yīng)用；制劑研發(fā)也不再困足于選“證”不選“材”的境地。制劑企業(yè)甚至可以針對(duì)不同藥品的不同質(zhì)量屬性、處方工藝、劑型、給藥途徑等因素，定制化地選擇輔料包材。這將極大促進(jìn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品處方、工藝、質(zhì)量的提升，也將促進(jìn)真正有明顯技術(shù)或臨床優(yōu)勢(shì)的新制劑的研發(fā)。

       藥包材在制劑研發(fā)過(guò)程中，也同樣承擔(dān)著重要的角色，直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)伴隨著藥品生產(chǎn)、流通、使用的全過(guò)程，是藥品不可或缺的一部分。隨著科技發(fā)展進(jìn)步，藥包材的理念也不再局限于傳統(tǒng)意義上的包裝，而是躍升為給藥裝置。國(guó)家藥品監(jiān)管部門也根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)不同的藥包材和輔料制定了差異化的審評(píng)審批程序。如吸入劑一類的藥品，其本身就是依附包材存在；另如一些植入性的緩釋給藥裝置，極大地方便了患者。藥品研發(fā)結(jié)合新型給藥裝置，可能會(huì)顛覆藥品使用的固有認(rèn)知，能更好地保證藥品的穩(wěn)定性和安全性，改善患者的使用體驗(yàn)，以獲得顯著的臨床優(yōu)勢(shì)。

       上述這些情況將進(jìn)一步激發(fā)制劑和原輔包企業(yè)的研發(fā)熱情并不斷創(chuàng)新，加強(qiáng)相互之間的溝通協(xié)作，達(dá)到共贏的局面，最終造福廣大患者。國(guó)家藥品監(jiān)管部門應(yīng)建立健全中國(guó)版的原輔包DMF（藥品主文件）資料申報(bào)管理體系，更好地保護(hù)申請(qǐng)人的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，進(jìn)一步發(fā)揮原料藥、藥包材、藥用輔料對(duì)制劑研發(fā)的支持作用。

       制劑研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)

       然而，關(guān)聯(lián)審評(píng)審批政策在鼓勵(lì)研發(fā)創(chuàng)新的同時(shí)，也加重了制劑企業(yè)所承擔(dān)的責(zé)任。制劑生產(chǎn)企業(yè)作為藥品質(zhì)量第一責(zé)任人，在整個(gè)藥品周期中對(duì)原料藥、包材和藥用輔料的重視也不可同日而語(yǔ)。藥品企業(yè)在進(jìn)行制劑研發(fā)的同時(shí)，還要對(duì)原料藥、藥包材、藥用輔料進(jìn)行相應(yīng)的考察，對(duì)原料藥、藥包材、藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行審計(jì)，需要企業(yè)的生產(chǎn)和管理水平上升到一個(gè)新的高度，整體保障藥品的安全性和有效性。這對(duì)制劑企業(yè)而言，既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。

       原輔包和制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)實(shí)施后，國(guó)內(nèi)制劑企業(yè)（上市許可持有人）在新藥（及新仿制藥）研發(fā)過(guò)程中，必須主動(dòng)對(duì)所涉及的原輔包開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，防止因原輔包問(wèn)題而影響制劑的審批。即使制劑獲得批文后，制劑企業(yè)也必須加強(qiáng)對(duì)原輔包企業(yè)的日常監(jiān)督管理與定期審計(jì)，防止因原輔包企業(yè)的懈怠與疏忽而最終影響制劑。制劑企業(yè)必須建立自己的團(tuán)隊(duì)去審查原輔包企業(yè)的質(zhì)量體系和相應(yīng)品種的技術(shù)資料，或?qū)⑦@部分工作外包給水平更高更專業(yè)的第三方機(jī)構(gòu)去做。目前看來(lái)，制劑企業(yè)在實(shí)施關(guān)聯(lián)審評(píng)的過(guò)程中還存在一些問(wèn)題。

       關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度簡(jiǎn)化了原輔包審批流程，但如何真正建立起符合我國(guó)國(guó)情的登記管理制度，提高審評(píng)效率，確保藥品質(zhì)量，還需多方面的嘗試和探索。

       建議國(guó)家藥監(jiān)部門基于實(shí)際情況，參考國(guó)外DMF制度，設(shè)定不同類別并給出相應(yīng)的要求，分時(shí)段推進(jìn)原輔包的關(guān)聯(lián)審評(píng)審批工作。

       原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度旨在促進(jìn)藥品監(jiān)管同國(guó)際接軌，減少政策對(duì)行業(yè)發(fā)展的限制，強(qiáng)調(diào)原輔包企業(yè)和制劑企業(yè)承擔(dān)起各自的責(zé)任，鼓勵(lì)創(chuàng)新，共同推動(dòng)行業(yè)發(fā)展。隨著政策改革帶來(lái)的一系列變化，制劑研發(fā)的理念和方向也應(yīng)進(jìn)行調(diào)整和變化，充分利用這些變化帶來(lái)的機(jī)遇，提高研發(fā)綜合實(shí)力，不斷創(chuàng)新，為廣大患者用藥安全有效共同努力。