在上周出版的最新一期《細(xì)胞》雜志中，兩項(xiàng)關(guān)于肺癌的研究得到了廣泛關(guān)注：來(lái)自美國(guó)與瑞典的兩支科研團(tuán)隊(duì)分別發(fā)現(xiàn)，一種叫做Bach1的蛋白質(zhì)能讓肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移。而一些具有“抗氧化功能”的保健品，竟可能會(huì)促進(jìn)這一過(guò)程的發(fā)生！
這兩項(xiàng)研究之所以會(huì)得到大量關(guān)注和報(bào)道，與肺癌的巨大危害有關(guān)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織去年的統(tǒng)計(jì)，肺癌是全球發(fā)病率，造成死亡人數(shù)最多的癌癥。每年，它都會(huì)帶走將近200萬(wàn)條人命，甚至超過(guò)了死于結(jié)直腸癌與乳腺癌的患者總和！
肺癌如此致命，很大原因在于它容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。由于肺癌早期幾乎沒(méi)有明顯癥狀，患者確診時(shí)，病情往往已經(jīng)發(fā)展到了晚期。此時(shí)的肺癌已經(jīng)出現(xiàn)了局部或是全身的轉(zhuǎn)移，極大增加了治療難度。
如果我們能搞清楚肺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，會(huì)怎樣改變患者的生活？這正是科學(xué)家們想要回答的問(wèn)題。
在其中一項(xiàng)研究中，科研人員們對(duì)非小細(xì)胞肺癌中的常見(jiàn)基因突變進(jìn)行了分析，指出其中大約30%的病例帶有NRF2和KEAP1的突變。這個(gè)發(fā)現(xiàn)很有意思，因?yàn)檫@兩個(gè)蛋白質(zhì)作用于同一條“抗氧化”通路！
具體來(lái)看，NRF2是細(xì)胞內(nèi)抗氧化反應(yīng)的主要開(kāi)關(guān)，而KEAP1則能讓NRF2發(fā)生降解。在肺癌病例中，基因突變要么讓NRF2變得穩(wěn)定，要么讓KEAP1失去作用，無(wú)法降解NRF2。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這些突變會(huì)讓細(xì)胞里的NRF2活性上升。
那么，肺癌為啥要讓NRF2的活性上升呢？順著這個(gè)問(wèn)題，研究人員們進(jìn)一步探索了NRF2的作用通路。他們發(fā)現(xiàn)，激活后的NRF2能夠促進(jìn)一種叫做HO-1的酶的表達(dá)，這會(huì)促使它降解血紅素（heme），最終使得一種叫做Bach1的蛋白能夠趨于穩(wěn)定。
而B(niǎo)ach1是一種讓細(xì)胞更容易發(fā)生遷徙的蛋白。如果肺癌細(xì)胞發(fā)生了突變，導(dǎo)致NRF2的活躍和Bach1的穩(wěn)定，這些肺癌細(xì)胞就更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)也表明，KEAP1通過(guò)降解NRF2，可以抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；而NRF2與HO-1通過(guò)穩(wěn)定Bach1，可以促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。
第二項(xiàng)研究則從“保健品”的角度，證實(shí)了Bach1對(duì)肺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵作用。研究人員們指出，長(zhǎng)期服用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）或是維生素E，也會(huì)降低血紅素的水平，使得Bach1蛋白趨于穩(wěn)定，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。
考慮到Bach1在肺癌轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，研究人員們順著這些發(fā)現(xiàn)，找到了控制肺癌轉(zhuǎn)移的潛在思路——通過(guò)抑制Bach1上游通路的HO-1，或是抑制Bach1下游通路里的糖酵解，我們有望抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。
這不光是一種設(shè)想，還在實(shí)驗(yàn)中取得了積極的成果：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，即便是經(jīng)過(guò)了抗氧化劑的處理，或者是Bach1蛋白得到了穩(wěn)定，一種針對(duì)糖酵解的MCT-1抑制劑（AZD3965）依舊可以抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移！
值得一提的是，AZD3965目前已經(jīng)位于1期臨床試驗(yàn)之中，評(píng)估對(duì)淋巴瘤的治療效果。這兩篇發(fā)表于《細(xì)胞》的研究，則表明它還有望對(duì)肺癌進(jìn)行治療。《細(xì)胞》雜志的官方專(zhuān)文介紹中也指出，未來(lái)，也許通過(guò)檢測(cè)患者是否帶有NRF2與KEAP1的突變，我們可以為他們帶來(lái)更為精準(zhǔn)有效的治療方案。
參考資料：
[1] Nicole M. Anderson and M. Celeste Simon, (2019), BACH1 Orchestrates Lung Cancer Metastasis, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.020
[2] Luca Lignitto et al., (2019), Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.003
[3] Clotilde Wiel et al., (2019), BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.005
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