隨著精準(zhǔn)檢測(cè)、診斷以及治療手段的不斷改善，惡性腫瘤免疫治療時(shí)代也成功開啟?？寡苌珊兔庖咧委熥鳛閻盒阅[瘤的重要治療手段，對(duì)于改善腫瘤患者生存獲益至關(guān)重要。IMpower 150研究作為抗血管生成聯(lián)合免疫治療對(duì)晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）臨床療效評(píng)估的重要研究，結(jié)果顯示出聯(lián)合治療對(duì)患者的顯著臨床獲益。新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院張華教授就聯(lián)合治療作用機(jī)制、IMpower 150研究結(jié)果解讀以及安羅替尼在聯(lián)合治療中的應(yīng)用前景作一專訪。

       張華教授，主任醫(yī)師，副教授，新醫(yī)大一附院腫瘤中心二科主任，中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)疑難腫瘤專業(yè)委員會(huì)常委，中國醫(yī)師學(xué)會(huì)肝癌內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)委員，中國醫(yī)促會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分會(huì)委員，中國醫(yī)促會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì)委員，新疆抗癌協(xié)會(huì)理事，新疆抗癌協(xié)會(huì)乳癌甲癌專委會(huì)常委，新疆抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)委員，新疆醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員，新疆抗癌協(xié)會(huì)化療及生物靶向治療專委會(huì)委員，新疆抗癌協(xié)會(huì)心理社會(huì)腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員。

       抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療有效性的潛在分子機(jī)制

       抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療是當(dāng)前比較熱門的聯(lián)合治療模式，不論是抗血管生成還是免疫治療，最終都是為了程度調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，以達(dá)到治療腫瘤的目的。

       抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療具體作用機(jī)制首先要看腫瘤新生血管對(duì)機(jī)體免疫的影響。眾所周知，腫瘤自身血管雜亂無章，可以引起組織間灌注不足、低氧、低PH以及組織間液滲透壓升高等，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境發(fā)生改變。腫瘤微環(huán)境的惡化，為腫瘤的發(fā)展提供了良好的條件，使機(jī)體免疫處于抑制狀態(tài)，且對(duì)放療、化療等治療均不敏感。同時(shí)，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）本身又是免疫抑制因子，腫瘤微環(huán)境的改變，使其介導(dǎo)免疫逃逸，造成機(jī)體免疫處于一種抑制狀態(tài)。另外，腫瘤微環(huán)境中釋放的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、轉(zhuǎn)移生長因子β（TGFβ）以及其他促血管生成因子，也在一定程度上加重血管的異常分化。而血管異?；謺?huì)導(dǎo)致T細(xì)胞在腫瘤組織周圍聚集困難。再者，缺氧又可以使髓源性抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性被激活。上述因素均是腫瘤免疫治療的不利因素，抗血管生成藥物的應(yīng)用，在一定程度上能夠改變血管的雜亂無章狀態(tài)，使得血管正常化，T細(xì)胞更容易聚集，并且可以解除免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)免疫治療和其他藥物治療的療效，對(duì)機(jī)體免疫起到正向調(diào)節(jié)作用。

       另一方面，機(jī)體免疫對(duì)血管生成的影響是非常復(fù)雜的，免疫抑制細(xì)胞的出現(xiàn)和效應(yīng)T細(xì)胞的功能失活，使腫瘤的免疫微環(huán)境處于抑制狀態(tài)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用可以解除VEGF的免疫抑制，從而促進(jìn)腫瘤血管正?；蓚€(gè)藥物相互交融、共同作用改善腫瘤微環(huán)境和療效。從聯(lián)合治療角度來講，抗血管生成治療重塑了腫瘤血管微環(huán)境，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑一定程度上對(duì)免疫微環(huán)境進(jìn)行了重塑，從而從免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)化為免疫許可模式。通過阻斷VEGF介導(dǎo)的對(duì)樹突細(xì)胞的抑制，使得腫瘤抗原與T細(xì)胞更有效結(jié)合，進(jìn)一步激活T細(xì)胞活性，最終使得T細(xì)胞能夠更加密集的浸潤到腫瘤中，改善機(jī)體免疫抑制狀態(tài)，以發(fā)揮的抗腫瘤作用。

       就目前而言，惡性腫瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入到免疫治療時(shí)代，從作用機(jī)制來看，抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療具有較好的理論基礎(chǔ)。實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)。從臨床實(shí)踐來看，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物確實(shí)可以給患者帶來生存獲益，應(yīng)用前景一片光明。

       IMpower150研究解讀及免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物應(yīng)用前景

       自2017年IMpower 150研究結(jié)果公布以來，該項(xiàng)研究一直是討論的熱點(diǎn)話題。IMpower 150研究是一項(xiàng)多中心、開放、隨機(jī)對(duì)照、Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估阿特珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合化療加或不加貝伐珠單抗對(duì)比貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)于未經(jīng)化療治療的非鱗NSCLC患者的療效和安全性。該研究分為3組，A組治療方案為阿特珠單抗 紫杉醇 卡鉑，B組治療方案為阿特珠單抗 貝伐珠單抗 紫杉醇 卡鉑，C組治療方案為貝伐珠單抗 紫杉醇 卡鉑。

       2018年美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)公布了該研究的無進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，不論程序性死亡受體-配體1（PD-L1）表達(dá)水平、檢測(cè)平臺(tái)以及基因突變狀態(tài)，B組患者PFS獲益均優(yōu)于C組。B組患者中位PFS可以達(dá)到8.3個(gè)月，而C組患者中位PFS僅為6.8個(gè)月，結(jié)果非常令人欣慰。2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)公布了總生存期（OS）數(shù)據(jù)， B組和C組患者的中位OS分別為19.2和14.7個(gè)月。2019年歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）公布了驅(qū)動(dòng)基因陽性肺癌患者的PFS和OS數(shù)據(jù)，B組和C組患者PFS分別為10.2和6.9個(gè)月。C組患者OS為18.7個(gè)月，而B組患者OS尚未達(dá)到研究終點(diǎn)。

       上述研究結(jié)果提示，不論P(yáng)D-L1表達(dá)水平、基因突變狀態(tài)如何，抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療可以給患者帶來顯著的PFS和OS獲益，并且沒有觀察到新的不良事件發(fā)生，為我們的臨床選擇提供了依據(jù)。需注意的是，在該項(xiàng)研究中，對(duì)于野生型基因患者來講是一線治療研究，而對(duì)于表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性患者來講屬于二線治療研究，研究結(jié)果表明，一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療耐藥后進(jìn)展患者，接受阿特珠單抗 貝伐珠單抗 化療療效非常好，這可以作為驅(qū)動(dòng)基因陽性患者一線TKI耐藥后的治療選擇之一。但是應(yīng)該區(qū)分對(duì)待一線TKI耐藥后的治療，如有明確耐藥機(jī)制，治療選擇應(yīng)慎重，對(duì)于耐藥機(jī)制不明的4藥聯(lián)合是一個(gè)很好的選擇。

       總體來講，四藥聯(lián)合方案在客觀緩解率（ORR）、PFS以及OS方面均優(yōu)于貝伐珠單抗 化療。從作用機(jī)制來看，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療可以改變腫瘤微環(huán)境，增加聯(lián)合治療的臨床療效。從臨床實(shí)踐來看，IMpower 130和IMpower 150研究均有EGFR和ALK陽性患者入組，然而，基因突變患者在IMpower 130研究并未顯示出生存獲益，IMpower 150研究卻顯示基因突變患者是可以從治療中獲益的，這種臨床效應(yīng)是否是由抗血管生成藥物的加入所介導(dǎo)的還有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

       另外，從IMpower 150和IMpower 132研究中肝轉(zhuǎn)移亞組患者單獨(dú)分析可以發(fā)現(xiàn)，IMpower 132研究并未顯示出肝轉(zhuǎn)移患者從治療中的臨床獲益，而IMpower 150研究顯示出肝轉(zhuǎn)移患者是可以從治療中獲益的。這種臨床獲益是否也是由抗血管生成藥物的加入所致，同樣值得研究者思考。在免疫治療時(shí)代，要充分利用好現(xiàn)有治療手段，使其與免疫治療充分聯(lián)合，以發(fā)揮化作用。

       安羅替尼在免疫聯(lián)合抗血管生成治療領(lǐng)域的方向和前景

       非?？春脟a(chǎn)的原研產(chǎn)品，不論是從愛國角度，還是從學(xué)術(shù)角度來講，我們都需要支持我們自主研發(fā)的產(chǎn)品。從我國自主研發(fā)的新藥安羅替尼上市以來，有眾多從安羅替尼治療中獲益的成功病例，這也使得臨床醫(yī)生對(duì)安羅替尼的應(yīng)用充滿了信心。安羅替尼作為多靶點(diǎn)的抗血管生成藥物，可以作用于多個(gè)靶點(diǎn)，從前期應(yīng)用基礎(chǔ)及作用機(jī)制來看，安羅替尼聯(lián)合免疫治療具有更好的應(yīng)用前景，但具體結(jié)果將有待于臨床研究結(jié)果的證實(shí)。建議在多個(gè)瘤種中開展安羅替尼聯(lián)合免疫治療的臨床研究，采用具備中國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗血管生成藥物和免疫治療藥物，在世界舞臺(tái)發(fā)出中國聲音。目前，國內(nèi)有醫(yī)院正在牽頭做安羅替尼聯(lián)合治療的相關(guān)研究，對(duì)此我們充滿期待。