在我國，有超過 1/4 的成年人患有高血壓，并且該病的發(fā)病率仍在持續(xù)增高。高血壓是腦卒中、心衰等心腦血管疾病最主要的危險因素，常伴有全身性的低度炎癥。其臨床表現(xiàn)并沒有熱、紅、腫、痛等顯著的炎癥特征，但卻存在免疫細胞的侵襲和異?；钴S的現(xiàn)象。
但是，對于這一系列炎癥細胞激活過程的分子機制，科學(xué)家并不了解。此外，追本溯源的問題，即 “什么引起了高血壓相關(guān)的炎癥反應(yīng)”，也一直未找到準確答案。
近日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究員沈嘯課題組在《科學(xué)—免疫學(xué)》發(fā)表最新研究成果。他們從炎癥現(xiàn)象出發(fā)，一路順藤摸瓜，追蹤到一個 “幕后推手”——ATP 分子（三磷酸腺苷）。
他們發(fā)現(xiàn)，在高血壓患者的血液中，紅細胞會 “吐” 出 ATP，造成后者在細胞外液（包括血漿）里的濃度異常增高，從而激活了人體的免疫細胞，并促發(fā)了高血壓相關(guān)炎癥。
這項研究成果也提示著新的生物標記物和藥物靶點，為高血壓防控帶來希望。
追本溯源找 “推手”
血壓的穩(wěn)態(tài)是通過心血管、腎 臟、自主神經(jīng)等臟器系統(tǒng)的共同調(diào)節(jié)來維持的。近年來的研究揭示了炎癥是高血壓病因?qū)W的一環(huán)。正是炎癥打亂了這些系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能，從而使得血壓的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)失衡。
曾就職于埃默里大學(xué)的心血管專家 David Harrison 發(fā)表論文指出，T 淋巴細胞參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展。研究人員給缺少 T 淋巴細胞的實驗小鼠注射血管緊張素 II，很難讓它血壓升高；而當恢復(fù)小鼠的 T 淋巴細胞數(shù)量后，小鼠的升壓反應(yīng)又恢復(fù)了。
這項研究也引起了許多科學(xué)家的注意，他們開始從免疫的視角去重新認識高血壓。沈嘯課題組也在試圖尋找炎癥的起因，并開啟了追本溯源的 “斷案” 過程。
他們的研究發(fā)現(xiàn)，在多種高血壓小鼠模型里，抗原特異性 T 細胞免疫應(yīng)答增強，這一增強還表現(xiàn)在 T 細胞介導(dǎo)的自身免疫性糖尿病和自身免疫性肝病在高血壓個體里加重。 對免疫系統(tǒng)的進一步分析表明，高血壓個體 T 細胞自身活性亢進有限，而最顯著的改變是抗原提呈細胞上調(diào)了共刺激因子 CD86 的表達，CD86 過表達是高血壓下 T 細胞反應(yīng)亢進的原因。
沈嘯對《中國科學(xué)報》解釋道，免疫系統(tǒng)的激活通常由兩大類分子啟動，一類是病原體相關(guān)模式分子（PAMPs），另一類是危險 / 損傷相關(guān)模式分子（DAMPs）。與 PAMPs 來自于病原體不同，DAMPs 是哺乳動物自身具有的分子，在正常狀態(tài)下它們在細胞外的濃度很低。而當組織細胞受到損傷、缺氧等刺激后，這些分子就會釋放出來，造成局部組織高濃度，由此吸引免疫細胞并激活免疫系統(tǒng)參與修復(fù)。
考慮到高血壓是一種非感染性系統(tǒng)性炎癥，研究人員檢測了血漿里一系列 DAMPs 分子的濃度，發(fā)現(xiàn)高血壓早期血液里的紅細胞（可能因血流動力學(xué)改變的激惹）釋放 ATP，導(dǎo)致血漿中 ATP 顯著增高。
ATP 能為各種生命活動提供直接能量，而事實上，它還有另一個身份，就是 “警告” 分子。當血液流速與壓力改變時，紅細胞便會受到激惹，主動釋放出大量 ATP，最終導(dǎo)致了 T 細胞的異常激活。在沈嘯看來，這一通路有可能解釋為什么高血壓會伴有低度炎癥的產(chǎn)生。
“系統(tǒng)性的細胞外液 ATP 濃度升高作為‘危險信號’動員免疫細胞，尤其是通過 P2X7 受體誘導(dǎo)抗原提呈細胞上調(diào) CD86 的表達。水解細胞外 ATP 或者阻斷 P2X7 受體均可有效阻斷高血壓下 CD86 的上調(diào)，并糾正 T 細胞的高反應(yīng)性。” 沈嘯說。
最后，研究人員分析了包括正常血壓和高血壓人群的血漿樣本，發(fā)現(xiàn) ATP 濃度與血壓呈正相關(guān)性。這一系列結(jié)果強烈提示 ATP-P2X7-CD86 通路的打開是高血壓下早期致炎的核心事件。
具有潛在臨床價值
高血壓的發(fā)病機制十分復(fù)雜。雖然目前有很多治療高血壓的藥物，但是這些藥物主要針對血壓的控制，卻很難治愈高血壓病。此外，有 10% 以上的高血壓患者是難治性高血壓。因此，高血壓病的預(yù)防和治療都面臨著嚴峻挑戰(zhàn)。而此項研究除了揭示了高血壓下免疫系統(tǒng)的改變以及炎癥的促發(fā)因素外，還有諸多潛在的臨床應(yīng)用價值。
“既然 ATP 是高血壓早期致炎的警告分子，我們或許可以把它作為一個生物標記物，來判斷高血壓病理發(fā)展的嚴重程度。” 沈嘯告訴記者，高血壓和許多慢性非感染性疾病一樣，都具有系統(tǒng)性低度炎癥的特點。
而慢性炎癥雖然導(dǎo)致了組織器官的損傷，但這類低度炎癥往往因沒有紅、腫、熱、痛等經(jīng)典炎癥表現(xiàn)而難以描述和把握。這項研究首次提出了高血壓下炎癥的可測量指標，即血漿 ATP 濃度升高和抗原提呈細胞 CD86 的表達增強。這意味著血漿 ATP 有可能被用來預(yù)測高血壓的進展，以及預(yù)測高血壓導(dǎo)致器官損傷帶來的并發(fā)癥，如腦卒中和心衰等事件發(fā)生的可能性。
該項研究的另一意義還在于它提示了新的藥物靶點。沈嘯表示，傳統(tǒng)的免疫抑制類藥物從來不是治療高血壓的選擇，因為高血壓如上所述是一種低度炎癥疾病，如果冒然使用免疫抑制類藥物，會造成感染或者易患腫瘤，反而得不償失。但是，該研究首次提出了炎癥促發(fā)因素，即 ATP 的釋放和 ATP 受體的開放是后續(xù)炎癥發(fā)生的原因。因此，抑制紅細胞 ATP 釋放或者阻斷 P2X7 受體有可能成為治療高血壓相關(guān)疾病的新靶點和新策略，這一策略不會抑制免疫細胞自身的活性。
除此之外，臨床上發(fā)現(xiàn)高血壓與自身免疫病，如痛風(fēng)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎甚至紅斑狼瘡等有很強的相關(guān)性，而該項研究則強烈提示了 ATP-P2X7-CD86 通路的打開是介導(dǎo)這兩類疾病相關(guān)性的分子機制之一。
接下來，沈嘯課題組還將展開更多的臨床試驗，如展開大樣本研究以確證這一發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性；前瞻性研究血漿 ATP 作為生物標記物的預(yù)測價值；針對高血壓患者的靶向 P2X7 的藥物研究，明確其對高血壓本身的治療效果和對高血壓并發(fā)癥的預(yù)防效果。
“當然，具體臨床研究方向和方案需要和心血管專家、藥理學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)專家共同探討并制定。” 沈嘯說。
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