BRAF V600E突變見于高達(dá)15％的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者，該突變提示預(yù)后不良。對(duì)初始治療抵抗的患者，標(biāo)準(zhǔn)化療和生物制劑組合的客觀緩解率（ORR）通常低于10％，中位無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）大約分別為2個(gè)月和4~6個(gè)月。BEACON CRC研究在先前的安全性引入階段入組了30例BRAF V600E突變且先前接受過1或2個(gè)方案治療失敗的mCRC患者，評(píng)估了encorafenib binimetinib 西妥昔單抗的安全性、耐受性和療效，確認(rèn)該三藥聯(lián)合方案安全性可接受且療效頗具前景，因此繼續(xù)完成了該研究的隨機(jī)部分。2019年7月3~6日西班牙巴塞羅那召開的ESMO第21屆世界胃腸道腫瘤大會(huì)（ESMO WCGC）上，該研究作為突破性口頭摘要（LBA-006），公布了隨機(jī)部分的結(jié)果。
BEACON CRC： a randomized， 3-Arm， phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib vs. choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab in BRAF V600E–mutant metastatic colorectal cancer
研究背景
對(duì)于BRAF V600E突變mCRC，單用BRAF抑制劑僅帶來邊緣性的臨床獲益，而臨床前研究表明，BRAF抑制劑與EGFR抑制劑聯(lián)用有協(xié)同作用。后續(xù)采用EGFR單抗聯(lián)合BRAF抑制劑維羅非尼（vemurafenib）或達(dá)拉非尼（dabrafenib）的臨床研究驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)在BRAF抑制劑基礎(chǔ)上聯(lián)合MEK抑制劑能達(dá)到更好的抗腫瘤效果。BRAF抑制劑encorafenib、MEK抑制劑binimetinib已被歐美批準(zhǔn)用于BRAF V600E突變黑色素瘤患者的一線治療。近期的一項(xiàng)Ⅱ期研究將encorafenib與西妥昔單抗雙藥聯(lián)合用于經(jīng)治BRAF V600E突變mCRC取得了有前景的療效和安全性結(jié)果，ORR達(dá)24%，PFS達(dá)4.2個(gè)月，OS達(dá)9.3個(gè)月?；谠撗芯康慕Y(jié)果，BEACON研究獲批進(jìn)行。
研究設(shè)計(jì)
BEACON CRC研究（NCT02928224）是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3臂Ⅲ期研究，旨在評(píng)估encorafenib 西妥昔單抗±binimetinib（三藥聯(lián)合或雙藥聯(lián)合）與研究者選擇的伊立替康 西妥昔單抗（對(duì)照）或FOLFIRI（5-FU 伊立替康） 西妥昔單抗（對(duì)照）對(duì)于BRAF V600E突變mCRC患者的療效和安全性，患者均為在疾病轉(zhuǎn)移后接受過1或2個(gè)治療方案后進(jìn)展。主要終點(diǎn)是三藥聯(lián)合對(duì)比對(duì)照組的OS和ORR，ORR經(jīng)盲法中心評(píng)估；次要終點(diǎn)包括雙藥聯(lián)合組對(duì)比對(duì)照組的OS，以及PFS、緩解持續(xù)時(shí)間和安全性。
研究結(jié)果
665例患者被隨機(jī)分配接受三藥聯(lián)合（n = 224）、雙藥聯(lián)合（n = 220）或一種對(duì)照方案（n = 221）治療。中位OS在三藥聯(lián)合組為9.0個(gè)月，對(duì)照方案組為5.4個(gè)月（HR，0.52；95％ CI，0.39~0.70；P <0.0001）。經(jīng)盲法中心評(píng)估確認(rèn)的ORR在三藥組為26％，對(duì)照組為2％（P <0.0001）。雙藥聯(lián)合組的中位OS為8.4個(gè)月（與對(duì)照組對(duì)比的HR為0.60；P = 0.0003）。不良事件與既往研究報(bào)告的一致。≥3級(jí)不良事件發(fā)生率在三藥聯(lián)合組為58％，雙藥聯(lián)合組為50％，對(duì)照組為61％。
研究結(jié)論
在BEACON CRC研究中，與目前的標(biāo)準(zhǔn)化療相比，encorafenib binimetinib 西妥昔單抗改善了BRAF V600E突變型mCRC患者的OS和ORR，其安全性與每種藥物的已知安全性一致。該靶向治療方案應(yīng)作為該患者群體的新標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
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