在過去一年的采訪中，不時有人提及新型臨床研究設計。一部分人認為國內在這方面的探索步伐還不夠迅速，亦有部分人對新設計的安全性和風險控制表露出擔憂。新型研究設計在國外也同樣是討論熱點，FDA于去年9月和今年3月接連發(fā)布Master Protocols草案和富集設計指導原則，新藥研發(fā)領域對新型研究設計的關注度在不斷提高。
新型研究設計主要指適應性設計包含的多種研究類型，包括近期提出的籃式設計、傘式設計和平臺設計，也有一些是早期設計理念在應用中的不斷完善，如富集設計和成組序貫設計。工業(yè)界對新設計的采用，主要有兩方面的原因，一方面是分子生物學和精準醫(yī)療的進步，另一方面是新藥研發(fā)成本的不斷上漲。
FDA新代理局長Norman Sharpless在最近舉辦的Biological industry organization（BIO）年會上提到，在當前精準醫(yī)療的大背景下，如果仍完全按照傳統(tǒng)臨床試驗設計方法進行新藥開發(fā)，部分研究的費用是驚人的，因此他認為需要引入新的研究設計方法和新的統(tǒng)計理論如貝葉斯統(tǒng)計理論等，幫助減低研發(fā)成本。
從Master Protocol的發(fā)布可以看出FDA對于新型研究設計理念的轉變，該草案標題即提到指南發(fā)布的目的是為了應用更加高效的研究設計方案加快腫瘤治療藥物及其他產品的研發(fā)。
與之形成強烈對比的是，FDA在2010年發(fā)布了第一版適應性設計指導原則。剛剛從FDA離職加入諾思格醫(yī)藥的前FDA藥審中心血液和腫瘤藥物生物統(tǒng)計部副主任何崑博士說：“2010年的指導原則上擔心更多的是風險，因為經驗不足，因此限制比較多，企業(yè)幾乎什么也不能做。”
那么新指南發(fā)布以后，是不是臨床研究的設計就沒有限制了，對于國內企業(yè)而言，采用新型研究設計的考量是什么？在研發(fā)客第三屆新藥臨床開發(fā)高峰論壇上，來自臨床研究和生物統(tǒng)計的專家對此做了深入討論，他們認為新設計確實更靈活了，但是經典的臨床研究設計原則不能拋棄。
主持人：姚晨 北京大學第一醫(yī)院醫(yī)學統(tǒng)計室主任
參與者（按姓名拼音排序）：
陳峰 南京醫(yī)科大學研究生院院長、統(tǒng)計學教授
陳剛 諾思格高級副總裁、首席科學官
何崑 前FDA 腫瘤藥物審評中心生物統(tǒng)計部副主任
何如意 國投創(chuàng)新醫(yī)藥健康首席科學家
蘇炳華 泰格醫(yī)藥首席生物統(tǒng)計學家
夏結來 空軍軍醫(yī)大學衛(wèi)生統(tǒng)計教研室主任
張維 勃林格殷格翰大中華區(qū)醫(yī)學部負責人
不變：保護病人，重視控制Ⅰ類錯誤
Ⅰ類錯誤即一個產品本身無效，卻因為各種原因被誤認為有效。一般的研究設計都會嚴格控制I 類錯誤α的發(fā)生率，要求α<0.05。
在傳統(tǒng)臨床研究設計中，控制Ⅰ類錯誤并不十分困難，實際操作中的控制方法也相對易于理解和執(zhí)行；但新型研究設計結構復雜，同一個研究中可能涉及多種藥物、多個適應癥甚至多個申辦方。雖然通過模擬等方法能夠精確計算Ⅰ類錯誤的發(fā)生率，但研究進行過程中仍然會受到各種因素的影響。
然而，Ⅰ類錯誤始終是新藥審評關注的重點，這是與會專家過往參與CDE溝通交流后的感受。
“監(jiān)管部門并不會因為研究設計的復雜性，就放松對Ⅰ類錯誤的控制要求，保護患者安全仍然是藥品審評部門的關鍵目標。”作為統(tǒng)計學家，夏結來在談及新型研究設計時，花大量時間強調，不論什么樣的研究設計，都要把患者放在首位，鑒于新型研究設計的復雜性，應當建立獨立數據監(jiān)察委員會（IDMC）或數據和安全監(jiān)管計劃（DSMB）、安全監(jiān)察委員會等，對研究的風險進行控制監(jiān)督。
姚晨也強調建立IDMC對于新型研究設計的重要性。“在設計復雜的研究中進行期中分析更容易產生‘機會性有效’，IDMC能夠對試驗的有效性、安全性和實施質量起到監(jiān)督作用，同時也對數據做出更客觀的評價”。
作為申辦方，即使頂著研究進度的壓力，張維博士同樣支持將控制Ⅰ類錯誤的發(fā)生放在首位。他提到像電影《飛馳人生》的主角那樣用生命換取速度的方法是值得商榷的，至少在藥品研發(fā)上不應該這樣做。
變：謹防錯判，開始關注II類錯誤
但Ⅰ類錯誤還有一個此消彼長的兄弟即II類錯誤，其指藥品本來有效，卻因為各種原因而得出了相反的結論，即把一個好藥錯殺了。
新藥審評一開始就是“有罪”推定，申辦方需要提供各種證據來證明產品安全有效，否則產品就不能獲批上市，如果證據不充分，也會受到審評機構的挑戰(zhàn)，這些都提示藥品審評部門對Ⅰ類錯誤的嚴苛要求。
這樣的審評理念可能地阻止了無效產品的上市，同時也造成了研究成本增加、新藥上市時間延遲以及好藥被錯判的風險。尤其在精準醫(yī)療時代，每個產品的治療人群在不斷減少，患者分擔的藥物研發(fā)費用更加高昂。因此，包括FDA在內的監(jiān)管部門開始關注I 類錯誤和II類錯誤的平衡。
何崑舉了一個例子，如果采用傘式設計，按照傳統(tǒng)的統(tǒng)計方法，為了控制Ⅰ類錯誤，多組數據之間的兩兩比較，是需要損失α的，而且比較的組數越多，α的損失也越大。但他特別提到，對于新型研究設計如傘式設計，FDA現在傾向于認為新設計兩兩之間結果的比較和一般兩組研究的結果比較一樣，α值都可以采用0.05。何崑認為FDA對α計算方法的改變正是為了使傘式試驗可實際操作，加快藥物研發(fā)，擔心把有效的藥物錯殺。他說這樣的改變已有文章從理論上來解釋，并不是放松了對于一類錯誤控制的要求。
曾擔任CDE首席科學家的何如意，也認為α值的取值應當恰當，不是越小越好，控制藥物研發(fā)風險的思路未來應該不斷更新。
不變：臨床研究風險主要由申辦方承擔
盡管監(jiān)管部門對于風險控制的理解在發(fā)生轉變，但與會專家認為，申辦方依然是研究風險的主要承擔者。老一輩統(tǒng)計學家蘇炳華提到，在1995年GCP修訂時，即明確臨床研究風險由申辦方承擔，到目前為止這點仍然沒有改變。
申辦方需要承擔的風險分成兩個部分，一方面是受試者的安全風險，另一方面是研究失敗的風險。
“復雜的研究設計可能會搞不清患者出現的不良反應是由哪個試驗藥引起的，可能不能及時終止某個 ‘顯然無效’產品的臨床研究，這些都會給患者造成傷害。”陳剛提到。
陳峰在介紹富集設計的方法時也提到該設計的風險，由于縮小了產品的適應癥范圍，可能會減少潛在獲益的病人群體，從而造成產品上市后的推廣困難及患者獲益損失，這是在應用新型研究設計時需要考慮的問題。因此，富集試驗完成后，還有很多問題需要后續(xù)的臨床試驗去解決。
同時張維提到，新型研究設計的實施一定要顧及臨床運營方面的難度。簡單地講，有些新型設計統(tǒng)計上很優(yōu)雅，但會給申辦方和研究者增加不少的工作量，如果不事先計劃好運營方面的細節(jié)，可能會導致研究質量受損，甚至執(zhí)行不下去?？偠灾?，新型研究設計在統(tǒng)計學Ⅰ、Ⅱ類錯誤以外的因素也是要認真考慮的。
陳剛建議在復雜設計的臨床研究開始之前，要做好新產品的First in Human研究，為新型研究設計提供充分的科學證據，事先制定研究有效區(qū)間的上限和下限。陳峰則提出不是所有的研究都適合采用新型研究設計，需要有理論基礎作支撐，例如靶點富集設計，要有靶點突變準確的流行病學數據。最后也是最關鍵的一點，各專家一致提出，要在研究開始之前把可能的風險都考慮周全，并制定嚴密的實施方案。夏結來將此總結為“藝高人膽大”。
變：監(jiān)管部門積極溝通分擔風險
對于新型臨床研究設計，國內外的監(jiān)管部門都加強了與企業(yè)之間的溝通。
“FDA積極與采用新型研究設計的企業(yè)和產品召開Pre IND Meeting，中國的CDE如今也對新型臨床研究設計抱著開放溝通的態(tài)度，”陳剛認為：“由于設計的復雜性，可能導致病人安全性問題增加，因此申辦方要緊密與監(jiān)管部門溝通，CDE現在不會因為對方案有疑慮就把申報資料退回去，在研究開始前申辦方應該和監(jiān)管機構就關鍵問題達成一致意見。”
溝通是監(jiān)管部門和申辦方互相探討學習的過程。何崑表示，正因為企業(yè)不斷向FDA遞交新型臨床研究的設計方案，FDA才有機會對新方案制定相應的審評指南。CDE當前也很關注各種新型研究的設計，國內企業(yè)也應該積極和審評部門溝通。
新型研究設計的出現，正在推動統(tǒng)計學和監(jiān)管科學繼續(xù)進步。
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