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       風(fēng)箏與線，原料藥與制劑

       在藥品生產(chǎn)或者是研發(fā)過程中擔(dān)心的問題是什么？有的人認(rèn)為是資金，有的人認(rèn)為是人才，固然這兩個(gè)方面都很重要，但沒有資金錢可以賺，可以融資；沒有人才可以培訓(xùn)，可以招聘；可在生產(chǎn)和研發(fā)過程中突然出現(xiàn)某個(gè)原料藥沒有了，這是最令人擔(dān)心的。特別是現(xiàn)下4+7的試行，在保量保質(zhì)的基礎(chǔ)上，也讓人看到了原料藥的重要性。

       4+7帶量采購(gòu)于2018年12月6日公布結(jié)果，在保證藥品的安全性、有效性時(shí)，降低了藥價(jià)，倒逼藥品生產(chǎn)企業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)，它的意義是非常積極的。有些藥品生產(chǎn)企業(yè)感覺投了幾百萬、上千萬最后沒有中標(biāo)，非常挫敗，實(shí)際不用憂傷，不通過一致性評(píng)價(jià)，藥品將面臨淘汰，過了一致性評(píng)價(jià)至少在平臺(tái)機(jī)遇上沒有出局。中標(biāo)企業(yè)獲得市場(chǎng)是一個(gè)機(jī)會(huì)，而有穩(wěn)定原料供應(yīng)來源決定了后續(xù)企業(yè)是否能把握好這個(gè)機(jī)會(huì)，像恒瑞等一些制藥企業(yè)有自己的原料公司，其他公司卻不一定有，制劑規(guī)?；纳a(chǎn)、產(chǎn)品的更新迭代、創(chuàng)新都離不開原料藥的選擇。

       4+7帶量采購(gòu)第一批，共有31個(gè)品種進(jìn)行招標(biāo)，最后中選25品種，其中20品種自帶原料藥，5個(gè)品種沒有自產(chǎn)原料藥，安必生的孟魯司特鈉片、施貴寶的福辛普利鈉片、成都倍特的頭孢呋辛酯片、浙江京新的苯磺酸氨氯地平片及四川匯宇的注射用培美曲塞二鈉。

       “如果說制劑是一個(gè)風(fēng)箏，原料藥就是風(fēng)箏的線，風(fēng)箏飛多遠(yuǎn)和多高都是線決定的。”在重慶召開的2019中國(guó)醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展大會(huì)暨第四屆中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)?創(chuàng)新峰會(huì)（PDI大會(huì)）上，上海滬源醫(yī)藥有限公司董事長(zhǎng)王向旭分享到。

       以國(guó)內(nèi)申報(bào)一致性評(píng)價(jià)廠家最多的品種苯磺酸氨氯地平為例，在CDE已登記有45家企業(yè)，待申報(bào)12家企業(yè)，8家企業(yè)通過了一致性評(píng)價(jià)。其中用進(jìn)口原料藥的43家（印度藥廠Cadila：42家，西班牙Esteve:1家），占75.4%；國(guó)產(chǎn)原料藥9家（新賽科：6家，瑞明：2家，亞邦：1家）占15.7%；還有不知來源的有5家。而在通過一致性評(píng)價(jià)的8企業(yè)中，有5企業(yè)原料藥來自印度。印度原料藥在國(guó)內(nèi)4+7帶量采購(gòu)、一致性評(píng)價(jià)背景下早已經(jīng)悄然入局，或成為關(guān)鍵。

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       四大現(xiàn)狀，掣肘國(guó)產(chǎn)原料藥前路

       國(guó)內(nèi)原料藥主要面臨四大現(xiàn)狀，掣肘發(fā)展前路。

       第一，環(huán)保壓力及監(jiān)管力度日益趨嚴(yán)。綠水青山就是金山銀山，這幾年環(huán)保越來越嚴(yán)格，比如在內(nèi)蒙，之前認(rèn)為把廢水可以排到沙漠里，實(shí)際不可以，科倫全部把廢氣蒸發(fā)掉，不能把廢水排到沙漠里。還有湖南，國(guó)家的環(huán)保政策非常嚴(yán)，有些企業(yè)提前做了布局，比如國(guó)邦、新合成，十年之前買了幾百畝甚至上千畝地，有一定前瞻性。這是國(guó)內(nèi)環(huán)保的現(xiàn)象。

       第二，壟斷品種不斷增加。原料藥價(jià)格大幅上揚(yáng)，甚至拿錢買不到貨。我國(guó)原料藥品批準(zhǔn)文號(hào)一共是9069個(gè)，其中進(jìn)口509個(gè)，國(guó)產(chǎn)是8560個(gè)；原料藥數(shù)量1831個(gè)，意味著一個(gè)原料藥擁有平均不到5個(gè)文號(hào)。據(jù)滬源醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)，2018年底有202個(gè)原料藥品種壟斷，這是值得警惕的現(xiàn)象。

       第三，質(zhì)量方面有待提升。企業(yè)生產(chǎn)原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)高于藥典標(biāo)準(zhǔn)。

       第四，來路不明。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年我國(guó)向印度進(jìn)口的原料藥，除7600噸的主要用于食品和日化的薄荷醇系列以非原料藥通用名稱進(jìn)口的原料藥外，還有316個(gè)品種、約250個(gè)買家、2150余噸，其中無上市許可的原料藥占比很大。

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       印度發(fā)力，進(jìn)口原料藥開辟新出路

       以國(guó)內(nèi)趨勢(shì)，可以看到進(jìn)口原料藥不可或缺，那么怎樣選擇進(jìn)口原料藥？歐美原料藥雖然還有一定的數(shù)量和規(guī)模，但成本偏高，且隨著高度發(fā)達(dá)，環(huán)保緊張，逐漸把原料藥這一塊轉(zhuǎn)移到中南亞以中國(guó)和印度為主。日本雖然生產(chǎn)原料藥，但自給自足，對(duì)外提供的很少；南非、伊朗、墨西哥等產(chǎn)業(yè)發(fā)展不足；以色列、韓國(guó)等品種為數(shù)不多，受到局限，不成規(guī)模；所以主要原料市場(chǎng)還是中國(guó)和印度。

       印度原料藥有哪些優(yōu)勢(shì)？

       1.通過FDA和歐盟認(rèn)證的企業(yè)數(shù)量比較多，通過FDA認(rèn)證藥廠有546家、藥品2633款、900個(gè)品種。在歐盟擁有多張CEP證書，全球20%的仿制藥都來自印度，出口200多個(gè)國(guó)家。

       2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更高，以鹽酸西替利嗪為例，CP總雜1.0%，單雜0.5%；進(jìn)口總雜0.3%，單雜0.1%，雜質(zhì)控制比較嚴(yán)格。

       3.成本低，如肺癌藥吉非替尼片，帶量采購(gòu)之前，價(jià)格賣得很高，國(guó)產(chǎn)價(jià)格基本三千到四千不等，進(jìn)口到五千，而且是十片的價(jià)格；但印度是30片，人民幣600元。后來我國(guó)進(jìn)行了降價(jià)，雖然降到幾百元，但是和印度30片比，乘3算起來還是一千多元，印度不到600元，便宜了40%以上，這是拿成藥做一個(gè)例子。原料藥最少是30%的優(yōu)勢(shì)，甚至到。

       4.印度供貨相對(duì)穩(wěn)定，據(jù)王向旭董事長(zhǎng)從上海滬源案例經(jīng)驗(yàn)來看，印度原料藥質(zhì)量?jī)r(jià)格非常穩(wěn)定，中途不會(huì)有漲價(jià)風(fēng)險(xiǎn)，除非特殊原因，但漲價(jià)的幅度是可控的，不會(huì)成倍或者是聯(lián)合某些企業(yè)進(jìn)行壟斷。

       印度進(jìn)口原料藥怎么選擇？印度的制藥企業(yè)將近2萬家，水平參差不齊，選擇的時(shí)候需非常慎重。

       1.選擇合適的印度制藥企業(yè)。歐美沒有上市許可的不選或慎重選；沒有DMF能力不選；生產(chǎn)規(guī)模偏小不選；產(chǎn)品在中國(guó)曾被停止銷售的不選，如2014年到2018年進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，總計(jì)160項(xiàng)任務(wù)中，16項(xiàng)涉及原料藥，其中有4品種因嚴(yán)重違反我國(guó)GMP規(guī)范被責(zé)令停止進(jìn)口，比例不低且全部來自印度，所以選哪個(gè)企業(yè)非常重要。

       2.選擇印度比中國(guó)有優(yōu)勢(shì)的品種。印度發(fā)酵類原料藥不強(qiáng)，大多數(shù)的大宗品種缺乏競(jìng)爭(zhēng)力。國(guó)內(nèi)在產(chǎn)原料藥企業(yè)數(shù)量少的品種、原料藥均為自產(chǎn)自用而形成事實(shí)壟斷的品種，可以考慮印度來源。

       3.選擇優(yōu)秀原料藥供應(yīng)商，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)很多企業(yè)都在做印度原料藥、制劑的引進(jìn)，有些企業(yè)委托一家公司做注冊(cè)，注冊(cè)的過程中很多資料發(fā)不了，什么原因？代理公司不知道，只有注冊(cè)公司更精準(zhǔn)，注冊(cè)下來了之后產(chǎn)品上市了，沒有經(jīng)營(yíng)資質(zhì)，再掛一下藥品經(jīng)營(yíng)單位銷售，開票的這家藥品經(jīng)營(yíng)單位來開票，這個(gè)過程又會(huì)遇到一些問題，整個(gè)服務(wù)實(shí)際是斷層的，所以國(guó)內(nèi)選擇什么樣的供應(yīng)商非常重要，信譽(yù)、資金實(shí)力、注冊(cè)能力、經(jīng)營(yíng)資質(zhì)、銷售能力等服務(wù)比較周全的是主要選擇。

       進(jìn)口原料藥在一致性評(píng)價(jià)中的作用

       1.可以獲得DMF公開部分的資料。這部分的資料做得比較詳盡的，比如說雜質(zhì)分析、基因**等資料。

       2.原料藥來源不受牽絆。制劑通過一致性評(píng)價(jià)后，由于環(huán)保、壟斷等原因產(chǎn)生原料藥斷貨情況發(fā)生，其結(jié)果對(duì)制劑企業(yè)是不言而喻的。比如瑞舒伐他汀鈣片為例，通過一致性評(píng)價(jià)的廠家有浙江京新、南京正大天晴、南京先聲和浙江華海4家，過了一致性評(píng)價(jià)之后肯定是首先考慮自身的利益，無外供可能性很大，所以選擇一家進(jìn)口原料可以作為一個(gè)備胎。

       3.便于制劑走向國(guó)際市場(chǎng)。在歐美通過認(rèn)證或驗(yàn)廠的原料藥，其原產(chǎn)地的制劑在歐美占有一定的市場(chǎng)份額，便于使用該原料藥的其他國(guó)家制劑出口到歐美。

       “中國(guó)有一句古話，‘人無遠(yuǎn)慮必有近憂’，醫(yī)藥行業(yè)也是如此，在藥品生產(chǎn)、研發(fā)過程中，多一個(gè)選擇，對(duì)企業(yè)來講沒有壞處，要及早布局，縱然不可能如同所有大公司一樣自建原料藥廠，但是可以提前做好預(yù)案，做好備案的工作。”王向旭董事長(zhǎng)如是說到。