勃林格殷格翰（BI）與韓國醫(yī)藥公司Yuhan近日聯合宣布，雙方已簽署一項合作與許可協議，開發(fā)一種首創(chuàng)雙重激動劑YH25724，用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和相關肝 臟疾病的治療。
雙方是多年的商業(yè)合作伙伴，Yuhan公司一直在韓國銷售BI的心血管和代謝產品。此次的新合作，將補充勃林格殷格翰在NASH領域的研發(fā)組合，增加了另一個潛在的首創(chuàng)機會。對Yuhan公司而言則是首個生物制劑外部合作，同時也是韓國藥企對外授權靶向NASH的首個生物制劑。
根據協議條款，Yuhan公司將收到一筆4000萬美元的預付款和近期付款，同時將有資格獲得高達8.3億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，同時將獲得基于所合作產品在未來凈銷售額的分層特許權使用費。
NASH通常起始于肝 臟脂肪的積累，引起炎癥，最終導致許多患者出現肝纖維化和肝硬化。該病在肥胖和糖尿病患者中的患病率特別高，是一個目前還沒有治療藥物的高醫(yī)療需求領域。BI認為，在許多情況下，針對NASH某一個特征的療法在疾病晚期患者中無法達到消除NASH的目標。因此，BI建立了一個全面的項目，開發(fā)下一代治療方法，針對NASH疾病所有三個關鍵驅動因素-脂肪變性、炎癥和纖維化。
YH25724是一種融合蛋白，利用另一家韓國公司Genexine的長效技術（HyFc）開發(fā)，將GLP-1和FGF21的活性融入一個生物分子，針對GLP-1受體和FGF21受體同時具有激動作用。NASH臨床前證據表明，將腸道衍生激素GLP-1和FGF21結合時，具有很高的療效。這款雙重激動劑（GLP-1R/FGF21R激動劑）有望通過消除脂肪性肝炎來減少肝細胞損傷和肝 臟炎癥，同時具有直接的抗纖維化作用。
此次合作，是BI在擴充NASH管線方面的最新行動。早在2015年，該公司就支付了一筆3100萬美元的預付款，從澳大利亞制藥公司獲得了一款I期臨床資產，這筆交易的總價值可能高達5.91億美元。在2017年，BI在數周內連續(xù)達成2筆NASH合作，分別與Dicerna和Mina Therapeutics達成了總計5.67億美元的協議。
對Yuhan公司而言，與BI的這項合作也是該公司今年來第二筆NASH合作。今年1月，吉利德支付一筆1500萬美元的預付款，與Yuhan合作進行2款NASH藥物的臨床前開發(fā)。之后，吉利德將接管韓國以外的臨床開發(fā)和商業(yè)化，Yuhan將有資格獲得高達7.7億美元的里程碑款項。
近年來比較矚目的NASH資產授權合作
NASH是生物制藥行業(yè)最受關注的疾病領域之一，但并沒有帶來真正意義上的巨額交易。這在一定程度上反映了一種信念，即在該領域管線誕生重磅產品之前還有很長的一段路要走。這也使得有分析師認為，BI此次決定提前支付4000萬美元購買一個臨床前資產，看起來是一個非常大膽的賭注。
醫(yī)藥市場調研機構EvaluatePharma對近年來NASH領域的授權合作進行了匯總，此次匯總僅納入了披露協議條款的NASH交易，同時也不包括收購，例如艾爾建以6億美元收購Tobira就是一個大型的NASH并購案例。匯總顯示，臨床前NASH授權交易數量占大多數。當然，還有一份更長的未披露條款的交易清單，盡管這些交易可能涉及的金額較小。而對于某些后期臨床資產交易，如輝瑞與諾華以及諾和諾德與吉利德之間的合作，尚未披露具體的財務細節(jié)，也沒有納入匯總。
根據匯總，BI在這張表格中異常突出，這不僅僅是因為該公司達成了多項交易，還因為這些交易涉及到了多種類別的化合物。當然，在NASH領域，像BI與Yuhan這樣尋求將不同機制進行聯合實際上并不新鮮。在未來幾個月，將有多個臨床推進更快的療法公布數據。
FGF21在脂肪代謝、膽汁和葡萄糖調節(jié)中起一定作用，對NASH患者具有潛在有益的全身代謝作用。百時美施貴寶的聚乙二醇化FGF21藥物BMS-986036的IIb期研究預計2020年初獲得結果。同時GLP-1激動劑具有調節(jié)血糖的能力，在治療2型糖尿病方面已經取得了成功。這類藥物也能減輕患者體重，因此在NASH中具有合理的應用。今年晚些時候，諾和諾德將公布長效GLP-1 Ozempic治療NASH的II期研究數據。屆時，這2種機制的潛力將會變得更加明朗。
然而，目前行業(yè)共識似乎是，需要一種組合療法來充分利用多個機制的聯合效應。例如，諾和諾德在去年就與吉利德簽署了一項協議，測試Ozempic與FXR激動劑和ACC抑制劑的聯合用藥。
BI在這一領域的系列交易，也意味著，該公司似乎也相信采用多機制聯合應用可能是更有潛力的治療方法。BI最早達成協議的資產是2015年支付3000萬美元預付款與Pharmaxis合作開發(fā)BI 1467335，目前關于該藥的臨床試驗信息很少。當然，作為一家私營公司，BI沒有義務公布自己的計劃。然而，該公司愿意為獲得早期資產支付大筆資金，這是一個明確的意圖跡象，表明這家德國藥企有意在未來幾年在NASH領域大有所為。
參考來源：
1、Boehringer Ingelheim Expands Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) R&D Pipeline With New First-in-Class Compound from Yuhan Corporation
2、Boehringer splashes the cash in Nash
3、Boehringer grabs Yuhan’s NASH prospect in $870M biobucks deal
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