嗜肺軍團(tuán)菌，因一場(chǎng)悲劇而得名。
1976年，美國(guó)費(fèi)城“斯特拉福美景”飯店，一場(chǎng)幾百名退伍軍人的聚會(huì)結(jié)束后，與會(huì)者相繼出現(xiàn)高燒、咳嗽、嘔吐等癥狀，34名患者后來(lái)醫(yī)治無(wú)效死亡。X光檢測(cè)顯示，他們的肺部受到了感染。研究人員從死者肺部分離出病原菌，在飯店的水龍頭和水槽中也找到了它們蹤跡。1978年，世界衛(wèi)生組織（WHO）將它們正式命名為嗜肺軍團(tuán)菌。
這種短圓身材，長(zhǎng)著鞭毛的細(xì)菌進(jìn)入人體后，直沖肺部組織的巨噬細(xì)胞而去。巨噬細(xì)胞是什么？一類(lèi)重要的免疫細(xì)胞，忠實(shí)的“吃貨”，專(zhuān)“吃”病原體和一些凋亡的細(xì)胞，為肌體清理垃圾，鏟除威脅。囂張的是，嗜肺軍團(tuán)菌不但不躲，而是迎面而上，堂而皇之地進(jìn)駐到最危險(xiǎn)地方——巨噬細(xì)胞的胞內(nèi)。很快，細(xì)菌給自己建起膜泡——一個(gè)獨(dú)立的小王國(guó)，在里面舒服地生活，并以15分鐘一代的速度擴(kuò)增。一兩個(gè)細(xì)菌進(jìn)去，成百上千個(gè)細(xì)菌出來(lái)，最終，這場(chǎng)正面襲擊會(huì)以巨噬細(xì)胞的裂解而告終。
“嗜肺軍團(tuán)菌能產(chǎn)生300多種效應(yīng)蛋白，”這項(xiàng)研究的通訊作者朱永群說(shuō)，“效應(yīng)蛋白俗稱(chēng)細(xì)菌毒素，它們各司其職，合力將宿主細(xì)胞打敗。”
尋找神奇的“剪刀手”
細(xì)菌和宿主細(xì)胞怎么斗智斗勇？這是朱永群實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期關(guān)注的問(wèn)題。朱永群介紹，從酵母到人類(lèi)幾乎所有真核生物中，都存在‘泛素化’這一調(diào)節(jié)機(jī)制，泛素化幾乎調(diào)節(jié)了真核生物所有的信號(hào)通路。“細(xì)菌很聰明，它不想被宿主細(xì)胞消滅，就找泛素化這個(gè)關(guān)鍵過(guò)程下手。能干擾宿主細(xì)胞正常的生命過(guò)程，它就‘活’得很happy了。”實(shí)驗(yàn)室的目標(biāo)，就是去一一找出細(xì)菌們的“作案”工具。
從泛素化角度上去理解，免疫與感染其實(shí)就是宿主細(xì)胞的泛素化和病原菌對(duì)泛素化的“干擾”之間的較量。泛素化是指一串泛素分子結(jié)合到目標(biāo)蛋白質(zhì)上的過(guò)程。“細(xì)胞里的蛋白質(zhì)不是一成不變的，它們有各自獨(dú)立的生命過(guò)程：生成、發(fā)揮功能、被降解。”朱永群說(shuō)，泛素化，就像在給特定時(shí)期給蛋白質(zhì)打上“標(biāo)簽”，決定蛋白質(zhì)下一步該往什么方向發(fā)展。而細(xì)菌見(jiàn)招拆招，用各種方法干擾宿主打“標(biāo)簽”：不讓“貼”，讓“貼”錯(cuò)地方，或者把標(biāo)簽“切碎”。標(biāo)簽的“切碎”的方式就是典型的“去泛素化”作用。比如，導(dǎo)致我們吃水果沙拉拉肚子的細(xì)菌——沙門(mén)氏菌，就能切割著名的泛素鏈K63，終止細(xì)胞的免疫反應(yīng)。
上世紀(jì)80年代以來(lái)，科學(xué)家一直在尋找細(xì)菌“去泛素化”的工具。但是，能夠切割不帶“分叉”的線(xiàn)性泛素鏈的毒素，一直沒(méi)有露出真面目。
科學(xué)家在試管中設(shè)計(jì)了一個(gè)“破案”場(chǎng)景：底物是線(xiàn)性泛素鏈，43種細(xì)菌的裂解液一一試過(guò)去，尋找真正的“剪刀手”。“我們發(fā)現(xiàn)，只有嗜肺軍團(tuán)菌有這把特殊的‘剪刀’，而且，它特異地切割線(xiàn)性鏈，不切割帶任何分叉的異肽鍵泛素鏈。”朱永群說(shuō)?？茖W(xué)家可以在試管中直接檢測(cè)到線(xiàn)性鏈被嗜肺軍團(tuán)菌“切割”后的游離泛素分子。
“撕牌”反擊戰(zhàn)
對(duì)于特異地針對(duì)線(xiàn)性泛素鏈的“作案”工具，科學(xué)家們終于有了明確的搜索范圍。“我們后來(lái)鑒定出，這個(gè)獨(dú)特的毒素為RavD。”朱永群說(shuō)。
線(xiàn)性泛素鏈在細(xì)胞生命中功能獨(dú)特。當(dāng)嗜肺軍團(tuán)菌最初進(jìn)入巨噬細(xì)胞，搭建膜泡的瞬間，巨噬細(xì)胞能識(shí)別出這個(gè)“闖入者”，會(huì)對(duì)膜泡“標(biāo)記”線(xiàn)性泛素鏈。線(xiàn)性泛素鏈會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，引導(dǎo)其他吞噬類(lèi)細(xì)胞清除被攻陷的巨噬細(xì)胞。“但是細(xì)菌很壞，它的RavD毒素能把‘標(biāo)簽’切碎，不讓細(xì)胞覺(jué)察，”朱永群說(shuō)，“你標(biāo)記我是異物，我伸出一只‘手’把‘標(biāo)簽’撕掉。它就像是一座危房的‘粉刷匠’，把一個(gè)病入膏肓的細(xì)胞‘打扮’成健康的細(xì)胞，得以躲過(guò)宿主的免疫反應(yīng)。”
嗜肺軍團(tuán)菌的300多個(gè)毒素中，人類(lèi)已經(jīng)知道其中20多個(gè)的功能，RavD是最新被確定功能的細(xì)菌毒素。“這種‘切割’是持續(xù)不斷的。當(dāng)巨噬細(xì)胞又給它貼上一個(gè)標(biāo)簽，毒素RavD會(huì)繼續(xù)把它切碎，簡(jiǎn)直就是一臺(tái)持續(xù)的‘瘋狂切割機(jī)’。”朱永群說(shuō)。
科學(xué)家趁手的工具？
朱永群認(rèn)為，研究細(xì)菌毒素的目標(biāo)，一是希望將來(lái)能發(fā)展出更好的治病防病方案；另一個(gè)方向，則是從細(xì)菌中尋找天然的工具，幫助科學(xué)家去研究新的科學(xué)問(wèn)題。“它現(xiàn)在是一種致病的毒素，我們除了想知道它是怎么致病的，還希望能把它利用起來(lái)，把它變成一個(gè)研究工具。”朱永群說(shuō)。
已有的研究表明，線(xiàn)性泛素鏈在細(xì)胞生命中扮演著重要角色，它們參與了胚胎發(fā)育、細(xì)胞凋亡、炎癥產(chǎn)生的信號(hào)通路過(guò)程。“能夠特異地切割線(xiàn)性泛素鏈的RavD可以改造成一個(gè)很好的“開(kāi)關(guān)”，能定向地‘關(guān)掉’某個(gè)信號(hào)通路，通過(guò)它，我們或許能對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞信號(hào)通路獲得更多的信息。”朱永群說(shuō)，“也就是說(shuō)，我們可以利用這種毒素去研究與線(xiàn)性泛素鏈相關(guān)生命過(guò)程，這會(huì)是一個(gè)很好的工具。”
回到宏觀世界，嗜肺軍團(tuán)菌自1976年首次進(jìn)入人類(lèi)視野以來(lái)，一直存在于我們的生活環(huán)境中。它引起的重癥肺炎有一俗稱(chēng)——“空調(diào)肺”，因?yàn)榭照{(diào)系統(tǒng)是它們生活的小別墅。空調(diào)一開(kāi)，它們就有可能跑到空氣中，被人類(lèi)吸入。我們俗稱(chēng)的“空調(diào)病”中，嗜肺軍團(tuán)菌病是較為兇險(xiǎn)的一種。
嗜肺軍團(tuán)菌喜歡溫暖潮濕的環(huán)境，城市的空調(diào)系統(tǒng)、冷熱水系統(tǒng)等都是它們的宜居地。許多醫(yī)院、高級(jí)寫(xiě)字樓、酒店和住宅區(qū)都對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌實(shí)施監(jiān)測(cè)，以防疫情的爆發(fā)。杭州市疾控中心的專(zhuān)家說(shuō)，嗜肺軍團(tuán)菌是環(huán)境監(jiān)測(cè)的一個(gè)重要菌種。所以，定期對(duì)空調(diào)和水管系統(tǒng)進(jìn)行消毒清洗不是一句空話(huà)，預(yù)防性的消毒，就能減少嗜肺軍團(tuán)菌干壞事的機(jī)會(huì)。
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