日前，EvaluatePharma發(fā)布了對生物醫(yī)藥行業(yè)未來發(fā)展的預(yù)測報告，在報告中，該機構(gòu)根據(jù)其專有算法，公布了最有價值的10大臨床后期研發(fā)項目。這些研發(fā)項目都有在2024年成為重磅新藥的潛力。藥明康德的內(nèi)容團隊將與讀者分享這10大潛在重磅藥的相關(guān)信息。

       VX-445+Tezacaftor+Ivacaftor

       適應(yīng)癥：囊性纖維化（Cystic Fibrosis）

       公司：Vertex Pharmaceuticals

       Vertex公司日前選定該公司的在研療法VX-445，與已獲批療法Tezacaftor和Ivacaftor構(gòu)成3聯(lián)療法，治療囊性纖維化。囊性纖維化是由于編碼囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致CFTR蛋白缺失或功能缺陷引起的遺傳病。

       VX-445是新一代CFTR蛋白矯正劑，它用于恢復(fù)攜帶F508del突變的CFTR蛋白的功能，從而改善CF患者的呼吸功能。它與Tezacaftor和Ivacaftor構(gòu)成的3聯(lián)組合療法已經(jīng)達到3期臨床試驗終點。這一組合療法可能治療90%的囊性纖維化患者。該公司計劃在今年第三季度向美國FDA遞交新藥申請（NDA）。

       Upadacitinib

       適應(yīng)癥: 類風濕關(guān)節(jié)炎

       公司：艾伯維（AbbVie）

       艾伯維開發(fā)的upadacitinib是一款第二代JAK抑制劑，對JAK1亞型具有高度選擇性。JAK激酶家族抑制劑在治療炎癥性和自身免疫疾?。ɡ珙愶L濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩?。┓矫嬉呀?jīng)顯示出卓越的療效。

       Upadacitinib治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的新藥申請已經(jīng)在今年2月獲得FDA授予的優(yōu)先審評資格。近日公布的最新臨床試驗結(jié)果表明該療法能夠長期緩解患者癥狀，并且療效優(yōu)于現(xiàn)有常見療法。

       Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）

       適應(yīng)癥: HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌、胃癌

       公司：第一三共（Daiichi Sankyo），阿斯利康（AstraZeneca）

       由第一三共和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的trastuzumab deruxtecan（DS-8201）是一款靶向HER2受體的創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。它使用了第一三共開發(fā)的創(chuàng)新抗體偶聯(lián)技術(shù)，讓靶向HER2的抗體上能夠連接更多細胞毒素，從而增強殺傷腫瘤的效果。這款A(yù)DC在治療HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床試驗中達到93.7%的疾病控制率。

       第一三共計劃在今年下半年遞交針對晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的監(jiān)管申請，同時，兩家公司也在進行其它臨床試驗，探索這一ADC在治療表達HER2的其它癌癥方面的療效。

       Liso-cel（全名lisocabtagene maraleucel ，又名JCAR017）

       適應(yīng)癥: 復(fù)發(fā)難治性（R/R）慢性淋巴性白血?。–LL），小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）

       公司：新基（Celgene）

       新基旗下Juno Therapeutics公司開發(fā)的liso-cel是一款靶向CD19的CAR-T療法，它使用了4-1BB共刺激域。在剛剛結(jié)束的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，新基公司公布了這款療法1/2期臨床試驗的最新結(jié)果，在接受過多種前期療法（包括ibrutinib）的R/R患者中，這款CAR-T療法達到82%的ORR和46%的完全緩解率（CR）。

       值得注意的是，在20名接受微小殘留病灶（MRD）檢測的患者中，75%患者的血液MRD水平為陰性，65%患者的骨髓MRD水平為陰性。

       Zolgensma（onasemnogene abeparvovac-xioi）

       適應(yīng)癥: 脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）

       公司：諾華（Novartis）

       這款創(chuàng)新基因療法已經(jīng)在近日獲得FDA批準，治療1型SMA患者。它是美國FDA批準的第一款治療SMA的基因療法。

       這款最初由AveXis公司開發(fā)的基因療法，將表達正常運動神經(jīng)元生存蛋白（SMN）的SMN1轉(zhuǎn)基因通過AAV9病毒載體導(dǎo)入患者體內(nèi)，讓患者細胞能夠長期表達SMN蛋白，從而達到“治愈性”效果。

       值得一提的是，臨床試驗結(jié)果表明，這款基因療法不但能夠挽救癥狀最嚴重的1型SMA患者的生命，而且可以改善癥狀相對較輕的2型和其它類型SMA患者的運動能力。

       Tirzepatide（LY3298176）

       適應(yīng)癥: 2型糖尿病， 非酒精性脂肪肝炎（NASH）

       公司：禮來（Eli Lilly and Company）

       禮來公司開發(fā)的tirepatide（LY3298716）是一款多肽類藥物，具有胃抑制多肽（GIP）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動劑的功能。這款在研新藥可以提高胰 腺β細胞功能，提高患者的胰島素敏感性。

       近日在美國第79屆糖尿病協(xié)會（ADA）大會上公布的臨床試驗數(shù)據(jù)表明，tirzepatide能夠?qū)е禄颊咛腔t蛋白（A1C）水平和體重顯著下降。而且，tirzepatide在治療2型糖尿病患者的過程中還能夠改善與NASH相關(guān)的生物標志物水平。

       Sacituzumab Govitecan

       適應(yīng)癥: 實體瘤

       公司：Immunomedics

       Sacituzumab Govitecan是一款創(chuàng)新ADC。它將靶向TROP-2抗原的單克隆抗體與名為SN-38的細胞**藥物連接起來。TROP-2是在許多人類腫瘤細胞表面過量表達的受體，在正常組織中表達水平有限。SN-38是一種抗癌化療藥物的活性代謝產(chǎn)物。這款療法已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定，治療難治性三陰性乳腺癌（TNBC）患者。同時FDA授予了它快速通道資格，治療TNBC、NSCLC和小細胞肺癌（SCLC）患者。

       Ozanimod

       適應(yīng)癥: 多發(fā)性硬化癥（MS）

       研發(fā)公司：新基（Celgene）

       Ozanimod是一款新型口服選擇性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，與S1P1和S1P5這兩類受體亞型有選擇性的高親和性。在淋巴組織中，ozanimod能促進淋巴細胞的駐留，從而減少前往中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴細胞數(shù)目，從這一方面緩解多發(fā)性硬化癥的癥狀。

       在兩項3期臨床試驗中，ozanimod能夠降低MS患者的年復(fù)發(fā)率。這款新藥的上市申請已經(jīng)獲得美國FDA和歐盟EMA的接受，預(yù)計在2020年上半年將獲得回復(fù)。

       Brolucizumab

       適應(yīng)癥：濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（濕性AMD）

       公司：諾華

       Brolucizumab是一款人源化單鏈抗體可變區(qū)片段，能夠以高親和力與所有VEGF-A蛋白結(jié)合，抑制它們的功能以及VEGF受體的激活。濕性AMD患者由于黃斑下出現(xiàn)異常血管增生，以及這些血管滲出液體，導(dǎo)致視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)受損。通過抑制VEGF信號通路，brolucizumab可以抑制新生血管病變的增長，清除視網(wǎng)膜積水，改善患者視力。

       在兩項3期臨床試驗中，brolucizumab與標準療法相比，在改善患者視力方面達到非劣效性，在改善患者視網(wǎng)膜積水方面，優(yōu)于標準療法。諾華在今年4月已經(jīng)使用優(yōu)先審評券向FDA遞交了新藥申請，如果獲得批準，有望年末推出這款創(chuàng)新療法。

       Voxelotor

       適應(yīng)癥：鐮狀細胞貧血（SCD）

       公司：Global Blood Therapeutics（GBT）

       Voxelotor是一款口服小分子藥物。它可以幫助血紅蛋白更好地結(jié)合氧氣，抑制鐮狀血紅蛋白的多聚化，從而防止血細胞鐮刀狀變形過程的發(fā)生，進而改善溶血性貧血。這款創(chuàng)新療法已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定，并且獲得FDA批準，使用加速批準通道遞交新藥申請。

       近日公布的3期臨床試驗結(jié)果表明，voxelotor能夠顯著提高SCD患者的血紅蛋白水平。GBT公司計劃在今年下半年完成voxelotor的滾動新藥申請。

       參考資料：

       [1] Innovation and Unmet Need Drive Prescription Drug Sales to $1.18tr by 2024: New Report from Evaluate Ltd. Retrieved June 17, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190604005091/en/Innovation-Unmet-Drive-Prescription-Drug-Sales-1.18tr

       [2] EvaluatePharma World Preview 2019, Outlook to 2024. Retrieved June 17, 2019, from https://www.evaluate.com/thought-leadership/pharma/evaluatepharma-world-preview-2019-outlook-2024

       [3] Vertex Selects Triple Combination Regimen of VX-445, Tezacaftor and Ivacaftor to Submit for Global Regulatory Approvals in Cystic Fibrosis. Retrieved June 18, 2019, from https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-selects-triple-combination-regimen-vx-445-tezacaftor-and

       [4] Celgene Corporation Announces Initial Phase 1/2 Liso-cel Data in Patients with Relapsed/Refractory CLL, Including Those with High-Risk Disease, Previously Treated with Ibrutinib, at ASH 2018. Retrieved June 18, 2019, from https://ir.celgene.com/press-releases/press-release-details/2018/Celgene-Corporation-Announces-Initial-Phase-12-Liso-cel-Data-in-Patients-with-RelapsedRefractory-CLL-Including-Those-with-High-Risk-Disease-Previously-Treated-with-Ibrutinib-at-ASH-2018/default.aspx

       [5] Celgene Announces Data from Ongoing Studies of Liso-Cel in Patients with Difficult-to-Treat Blood Cancers at ASCO 2019. Retrieved June 18, 2019, from https://ir.celgene.com/press-releases/press-release-details/2019/Celgene-Announces-Data-from-Ongoing-Studies-of-Liso-Cel-in-Patients-with-Difficult-to-Treat-Blood-Cancers-at-ASCO-2019/default.aspx

       [6] Eli Lilly and Company Diabetes 2019 Business Update. Retrieved June 18, 2019, from https://investor.lilly.com/static-files/a5dbe9fa-f45f-41ef-bc16-bc12be6dd606