2019年6月11日，PPAR激動劑的開發(fā)傳來一個壞消息，Seladelpar治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的IIb期臨床未能達(dá)到主要終點(diǎn)，其臨床收益劣于安慰劑。當(dāng)天CymaBay的股價暴跌50%，寄予厚望卻未能如愿，不僅如此，另一款治療NASH的PPAR激動劑Elafibranor也不被看好。
過去20年中，由于肥胖全球NASH的發(fā)病率直線上升，然而，近期NASH新藥的研發(fā)卻頻遭挫折。2019年2月和4月，Selonsertib（Gilead）的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（STELLAR-3和STELLAR-4）接連錯失主要終點(diǎn)，今年唯一值得稱道的便是Ocaliva（Intercept）在III期臨床試驗(yàn)中險勝，不料近日NASH新藥研發(fā)再次傳出不好的消息。
2019年6月11日，CymaBay宣布其PPAR激動劑Seladelpar治療NASH的IIb期臨床試驗(yàn)（NCT03551522）未能到達(dá)主要終點(diǎn)，且在患者肝 臟脂肪含量（LFC）的減少程度上，Seladelpar組的療效要劣于安慰劑組，當(dāng)天CymaBay股價暴跌50%！
NCT03551522是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的IIb期臨床試驗(yàn)，
入組患者：181例組組織活檢證實(shí)的NASH患者和LFC＞10％的患者
劑量分組：安慰劑，10 mg、20 mg、50 mg Seladelpar，每日一次
主要終點(diǎn)：治療12周后磁共振成像-質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）測量的LFC較基線的變化
次要終點(diǎn)：治療52周后NASH和纖維化在組織學(xué)上較基線的改善程度
根據(jù)11日公布的數(shù)據(jù)，治療12周后，安慰劑組、10 mg、20 mg、50 mg Seladelpar組LFC較基線分別減少20.8%、9.8％、14.2％和13％，Seladelpar的臨床收益差于安慰劑，未能達(dá)到主要終點(diǎn)。
此外，10 mg、20 mg、50 mg Seladelpar 組，LFC至少降低30％的患者比例分別為24％、25.5％和18.8％，Seladelpar沒有展現(xiàn)出劑量梯度效應(yīng)。
CymaBay感到樂觀的是，第12周時，與安慰劑相比，Seladelpar組均顯著改善了肝損傷的生化指標(biāo)，如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（GGT）和堿性磷酸酶（AP）。50 mg Seladelpar 組ALT含量降低了37.%（vs 8.9%），AST含量降低了17.3%（vs 12.9%），GGT含量降低了43.1%（vs 4.5%），AP含量降低了33.4%（vs 4.4%）。
面對第12周的挫敗，且由于ALT、AST、GGT和AP顯著下降，CymaBay轉(zhuǎn)而期望第52周可以看到NSAH組織學(xué)改善。近期FDA更新的第2版NASH研發(fā)指南指出，肝硬化的組織學(xué)改善與臨床收益的關(guān)系尚未確認(rèn)，也就是說，組織學(xué)改善并不能作為充分的替代終點(diǎn)。Seladelpar還需拿出實(shí)打?qū)嵉呐R床收益，否則很難說服FDA，目前而言，Seladelpar基本出局。
受Seladelpar臨床試驗(yàn)的連帶影響，另一款處于臨床階段的PPAR激動劑也被波及，即Genfit在研的PPAR α/δ雙靶點(diǎn)激活劑Elafibranor，6月11日，Genfit的股價也下跌了14%。
Elafibranor治療NASH的研究已經(jīng)進(jìn)入臨床III期，試驗(yàn)名Resolve-It（NCT02704403），其是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，入組患者以2:1的比例分別接受120 mg Elafibranor和安慰劑治療，主要終點(diǎn)為：治療72周時，與安慰劑相比，Elafibranor組達(dá)到NASH緩解且沒有纖維化惡化的患者比例。
Elafibranor在NASH領(lǐng)域獲得了FDA授予的快速審批資格，Resolve-It將在2019年年末拿到臨床結(jié)果，希望可以帶來不一樣的風(fēng)景。
2020年上半年還可以看到另一PPAR激動劑的NASH臨床數(shù)據(jù)，即Lanifibranor（IVA337），其可同時靶向3個亞型，目前進(jìn)展到IIb臨床階段（NCT03008070），同樣也是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究（Lanifibranor 800mg，1200mg），主要終點(diǎn)為SAF（脂肪變性、活動度、纖維化）指標(biāo)的改善。
參考來源：
1. Cymabay can't buck the Nash disappointment trend；
2. CymaBay Therapeutics Reports Topline 12-Week Data from an Ongoing Phase 2b Study of Seladelpar in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis
作者簡介：知行，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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