2017年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了治療CD19陽(yáng)性血液腫瘤的兩款先驅(qū)細(xì)胞療性，這大大鼓勵(lì)了腫瘤學(xué)領(lǐng)域細(xì)胞療法研究工作的開(kāi)展。事實(shí)上，細(xì)胞療法目前已成為免疫腫瘤學(xué)（IO）領(lǐng)域研發(fā)最活躍的藥物類(lèi)別。
近日，美國(guó)癌癥研究所（CRI）在《自然》發(fā)表文章，對(duì)癌癥領(lǐng)域細(xì)胞療法的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了分析，包括最新研發(fā)管線和臨床試驗(yàn)數(shù)量方面的動(dòng)態(tài)變化，并將2019年3月的調(diào)查結(jié)果與2018年3月的調(diào)查結(jié)果進(jìn)行了對(duì)比。
1、抗癌細(xì)胞療法平臺(tái)和靶點(diǎn)
全球細(xì)胞療法管線中共有1011個(gè)療法，與一年前相比增加了258個(gè)。在不同的細(xì)胞療法類(lèi)型中，CAR-T細(xì)胞療法的數(shù)量增加較多，增加164個(gè)，達(dá)到了568個(gè)。
CD19仍然是最受歡迎的靶點(diǎn)，共有142個(gè)細(xì)胞療法，包括130個(gè)CAR-T細(xì)胞療法。B細(xì)胞成熟劑是第二熱門(mén)靶點(diǎn)，共有36個(gè)細(xì)胞療法，增加11個(gè)。
抗癌細(xì)胞療法管線的地理分布與之前的報(bào)告一致，美國(guó)和中國(guó)在全球癌癥細(xì)胞療法管線中處于領(lǐng)先地位，分別貢獻(xiàn)439和305個(gè)，占所有療法的74%。
美國(guó)正在開(kāi)發(fā)的大多數(shù)療法處于臨床前階段（63%；277個(gè)），而中國(guó)正在開(kāi)發(fā)的大多數(shù)療法處于臨床階段（77%；236個(gè)）。在過(guò)去一年全球管線中增加的臨床前細(xì)胞療法26個(gè)新靶點(diǎn)中，15個(gè)是美國(guó)正在開(kāi)發(fā)的新藥靶點(diǎn)，中國(guó)只有3個(gè)。
有趣的是，中國(guó)正在開(kāi)發(fā)的細(xì)胞療法中，47%為公司所有，而一年前這一數(shù)字為38%，這表明了中國(guó)細(xì)胞療法行業(yè)在過(guò)去一年中的快速成長(zhǎng)。
2、癌癥細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)概況
利用數(shù)據(jù)庫(kù)，CRI研究人員確定了從1993年到2019年3月已開(kāi)展的1216項(xiàng)癌癥細(xì)胞療法試驗(yàn)。數(shù)據(jù)表明，在過(guò)去的十年里，每年都有增加大量新的試驗(yàn)，主要是由于CAR-T療法的試驗(yàn)激增。
過(guò)去一年（2018年3月至2019年3月）增加了96項(xiàng)active試驗(yàn)，總的active試驗(yàn)數(shù)量達(dá)到了762項(xiàng)，評(píng)估CAR-T細(xì)胞療法的試驗(yàn)繼續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位，在2019年3月正在進(jìn)行的有364項(xiàng)研究。
數(shù)據(jù)還顯示，過(guò)去一年共有188項(xiàng)新試驗(yàn)啟動(dòng)，92項(xiàng)試驗(yàn)停止（active），表明了這一領(lǐng)域的動(dòng)態(tài)變化。在所分析的臨床試驗(yàn)評(píng)估的靶點(diǎn)中，正如前述管線中總體情況，CD19仍然是最熱門(mén)的靶點(diǎn)。
3、治療實(shí)體瘤的細(xì)胞療法
盡管全球約90%的癌癥發(fā)病率是由實(shí)體瘤引起的，但自1993年以來(lái)啟動(dòng)的所有細(xì)胞療法試驗(yàn)（1203項(xiàng)試驗(yàn)中的596項(xiàng)）中，只有大約一半是針對(duì)實(shí)體瘤。
此外，實(shí)體瘤的大多數(shù)細(xì)胞療法試驗(yàn)側(cè)重于少數(shù)腫瘤類(lèi)型，如黑色素瘤（79項(xiàng)）、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥（75項(xiàng)）和肝癌（57項(xiàng)），許多實(shí)體瘤類(lèi)型沒(méi)有開(kāi)展任何專門(mén)的細(xì)胞療法試驗(yàn)。
這些趨勢(shì)強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞療法在治療此類(lèi)惡性腫瘤方面比血液學(xué)癌癥面臨更大的挑戰(zhàn)。解決包括高抗原異質(zhì)性、強(qiáng)大的免疫抑制微環(huán)境和密集的細(xì)胞外基質(zhì)等這些額外的困難，可能需要將細(xì)胞療法與其他免疫腫瘤藥物或癌癥藥物（如檢查點(diǎn)抑制劑）聯(lián)合用藥。除CAR-T細(xì)胞療法外，不同類(lèi)型的細(xì)胞療法也可能為解決這些挑戰(zhàn)提供機(jī)會(huì)。
事實(shí)上，雖然CAR-T療法的試驗(yàn)占所有血液學(xué)惡性腫瘤試驗(yàn)的一半以上，但實(shí)體腫瘤的細(xì)胞療法試驗(yàn)在CAR-T和其他平臺(tái)（如NK細(xì)胞）之間的分布相當(dāng)均勻。
在正在開(kāi)展的臨床前細(xì)胞療法中，242個(gè)是專為實(shí)體瘤設(shè)計(jì)，而血液學(xué)癌癥則為172個(gè)，這表明細(xì)胞療法行業(yè)對(duì)實(shí)體瘤的興趣日益高漲。
4、總 結(jié)
目前，細(xì)胞療法在IO領(lǐng)域擁有數(shù)量的在研療法和第二大數(shù)量的active試驗(yàn)（僅次于檢查點(diǎn)抑制劑）。過(guò)去一年的進(jìn)展表明，研發(fā)熱情仍在繼續(xù)，這些努力將為臨床突破奠定基礎(chǔ)，使癌癥患者在不久的將來(lái)受益。
與此同時(shí)，重復(fù)現(xiàn)象也一直在增加，例如以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法數(shù)量以及一些可以說(shuō)是冗余療法臨床試驗(yàn)數(shù)量的增加。因此，將更多的努力引導(dǎo)至CD19之外的靶點(diǎn)、超越CAR-T療法之外的細(xì)胞療法，以及將CRISPR編輯的細(xì)胞療法和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等新技術(shù)整合到下一代細(xì)胞療法中，可能會(huì)帶來(lái)更大的進(jìn)步。
盡管實(shí)體瘤對(duì)癌癥患者的負(fù)擔(dān)巨大，但在臨床試驗(yàn)中，針對(duì)實(shí)體瘤的藥物與針對(duì)血液學(xué)癌癥的藥物相比，數(shù)量不足。將創(chuàng)新細(xì)胞療法與其他癌癥藥物（如檢查點(diǎn)抑制劑）聯(lián)合應(yīng)用治療實(shí)體腫瘤，可能為癌癥治療中的挑戰(zhàn)提供解決方案。
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