業(yè)界有一個共識即擬開發(fā)的新藥與處于臨床階段或已上市藥物，一般都存在著一定的區(qū)別，這種區(qū)別除了結構上的差異，還主要體現在藥效、藥代以及**等其他宏觀上的改進。若不注重藥物的這些參數，恐怕鮮有機會將其開發(fā)成新藥。從這個意義上講，在對先導化合物進行優(yōu)化時，除了重視高活性和選擇性外，兼顧到藥物的成藥性也是藥物化學的核心內容。
1.水溶性
引入極性基團、弱酸性或弱堿性基團，增大化合物的水溶性，對藥物的吸收利用具有重要的意義。比如化合物1對HIV蛋白酶的抑制活性IC50=0.3nmol/L，對HIV感染細胞的抑制活性IC50=400nmol/L，但由于其水溶性差，口服不能吸收，用吡啶甲基哌嗪替換芐基后得到化合物2，使得其水溶性增強，對HIV蛋白酶的抑制活性IC50=0.41nmol/L，HIV感染細胞的抑制活性IC50=100nmol/L，且口服生物利用度F=60%。
又如化合物3的水溶性差，口服吸收差，故只能作為局部抗菌藥，而在此基礎上引入兩個三氮唑和羥基后，增加其水溶性，得到了口服亦有效的氟康唑4。
2.適度的脂溶性
適宜的油水分配系數是保證藥物透過細胞膜和血腦屏障以及生物利用度的重要因素。比如化合物5對基質金屬蛋白酶具有較高的抑制和選擇性，但是由于其脂溶性過強，口服利用度差，故利用鄰二醇基替換原有的甲氧基得到化合物6，抑制性和選擇性保持不變，口服吸收效果得到了一定的改善，但是半衰期較短，隨后將鄰二醇結構環(huán)合成縮酮得到可用于治療實體瘤的化合物7，其口服利用度和血藥濃度均得到了顯著的提高。
3.適宜的可解離性
化合物的解離能力比較強時，常以離子形式存在，致使其跨膜及生物利用度較低，保障結構適宜的pKa值，可顯著的提高藥物的生物利用度。比如化合物8與中樞神經肽Y具有較好的結合能力，但由于其堿性較強，pKa=11.0，使得透血腦屏障的能力較差，中樞內的濃度僅為血藥濃度的十分之一，對其哌 啶的氮原子進行甲基化后得到化合物9，提高了透血腦屏障的能力，使得中樞內濃度為血藥濃度的0.8倍，進一步在哌 啶環(huán)上引入氟原子得到化合物10，此時中樞內濃度為血藥濃度的4倍。
又如化合物11是含有兩個羧基的內皮素受體A拮抗劑，由于極性過強，使得其生物利用度較低。構效關系研究發(fā)現，與二氫茚相連的羧基為必需基團，但是與苯環(huán)側鏈相連的羧基為非必需基團，故將其羥基化后得到可用于治療急性心肌梗死和心力衰竭的化合物12，生物利用度顯著提高。
4.降低I相代謝
美托洛爾13是容易發(fā)生首過效應，其甲氧基易被CYP2D6酶催化脫去甲基，首過效應清除率高達50%且半衰期為3.5～6小時，致使其生物利用度低，利用大位阻的環(huán)丙基替換原有的甲基得到的倍他洛爾14生物利用度和半衰期均顯著提高，首過效應清除率為15%，半衰期為16～22小時。
連接兩個芳香環(huán)的丙烯基在體內容易被氧化代謝，比如化合物15是當前臨床上感冒的候選藥物，主要作用于病毒衣殼，具有較強的活性，但是生物利用度比較低，與人肝微粒體溫育代謝率73%，研發(fā)人員將丙烯基的甲基用乙炔基替換后得到了化合物16，增加了化合物的代謝穩(wěn)定性，一定程度上提高了口服生物利用度，而在苯環(huán)上引入氟原子得到化合物17，進一步改善了化合物的藥代性質。
5.降低毒副作用
藥物化學與有機化學具有一定的相似性，但是藥物化學的不確定因素遠遠的多于有機化學。有機化學可以通過結構推測可能的反應機理，但是藥物化學無法通過結構預測化合物的生物活性，無法預測其毒副作用?；衔?8為H1受體阻斷劑，可抑制心臟的鉀離子通道，延長QT波，但是由于該衍生物可導致心律失常，甚至猝死，故被撤市。對其藥代動力學研究發(fā)現，其叔丁基中的一個甲基容易被代謝成羧基后，仍為H1受體阻斷劑，但并不抑制hERG通道，故成為第二代抗組胺藥。
小結
生物活性是藥物的基礎，而水溶性、油水分配系數、可解離性、代謝途徑以及毒副作用是化合物最終是否能成為藥物的必要條件，兩者互為依存。
參考資料
1.L-735,524:the design of a potent and orally bioavailable HIV protease inhibitor. J Med Chem
2.Phenoxyphenyl sulfone N-formylhydroxylamines (retrohydroxamates) as potent, selective, orally bioavailable matrix metalloprotease inhibitors. J Med Chem
3.Discovery of 1-(3'-amino-benzisoxazol-5'-yl)-3-trifluoromethyl-N-(2-fluoro-4-((2'-dime-thylaminomethyl)imidazol-1-yl)phenyl)-1H-pyrazole-5-carboxy-amide hydrochloride (razaxaban), a highlypotent, selective, and orally bioavailable factor Xa inhibitor. J Med Chem
4.Cyclopropylamino acid amide as a pharmacophoric replacement for 2, 3-diamino-
pyridine. Application to the design of novel bradykinin B1 receptor antagonists. J Med Chem
5.From serendipity to rational antituberculosis drug discovery of mefloquine-isoxazole car-boxylic acid esters.J Med Chem.
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