在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會即將召開之際，IQVIA人類數(shù)據(jù)科學(xué)研究所（IQVIA Institute for Human Data Science）發(fā)布了名為Global Oncology Trends 2019的研究報告。這款報告不但對2018年獲批的抗癌新藥進行了回顧，還對腫瘤學(xué)研發(fā)管線的生產(chǎn)力和產(chǎn)出，以及未來5年這一領(lǐng)域發(fā)展前景進行了分析。今天藥明康德的微信團隊將與讀者分享這一報告的精彩內(nèi)容。

       創(chuàng)新抗癌療法日益增多

       2018年我們看到創(chuàng)紀錄的抗癌新藥上市，其中包括15款新活性物質(zhì)（new active substances, NASs）和一款NAS支持療法。

       精準醫(yī)療在治療患者方面正在產(chǎn)生越來越重要的影響。在獲批的15款NASs中，60%與預(yù)測性生物標志物相關(guān)，其中3款新藥的批準同時包含了對伴隨診斷檢測的批準。它們分別是輝瑞（Pfizer）公司治療攜帶EGFR基因突變的非小細胞肺癌患者的dacomitinib，輝瑞公司治療攜帶BRCA基因突變的乳腺癌患者的PARP抑制劑talazoparib，以及Array BioPharma治療攜帶BRAF V600E或V600K突變的黑色素瘤患者的binimetinib。使用生物標志物對患者進行細分，可以找出最可能對療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者群。

       3款NAS為癌癥免疫療法，其中cemiplimab是FDA批準的第三款PD-1抗體，用于治療皮膚鱗狀細胞癌。而mogamulizumab是一款靶向CCR4的單克隆抗體，moxetumomab靶向與腫瘤相關(guān)的CD22抗原。這兩款新藥代表著癌癥免疫療法的新研發(fā)策略，藥物開發(fā)開始靶向免疫檢查點蛋白以外的免疫調(diào)節(jié)機制。

       12款NASs的批準只是基于一項臨床試驗，其中6款新藥使用1期或2期臨床試驗作為支持批準的證據(jù)。這表明創(chuàng)新抗癌療法的研發(fā)和監(jiān)管申請進程都非常迅速。

       過去5年里（2014-2018），腫瘤學(xué)領(lǐng)域，總計57種NASs獲得批準，治療89種適應(yīng)癥。其中31%的適應(yīng)癥為非實體瘤。肺癌是2014-2018年間獲批最多的適應(yīng)癥（12項），第二名為乳腺癌（7項）。在2018年，larotrectinib獲批治療攜帶NTRK基因融合的實體瘤患者，這是第一款獲批時“不限癌種”的靶向療法。

       包括抗PD-1和PD-L1抗體在內(nèi)的免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)為多種實體瘤患者的治療帶來了突破性進展。接受PD-1和PD-L1抑制劑治療的患者數(shù)目與2014年相比，出現(xiàn)了非常顯著的增加。這得益于多款PD-1/PD-L1抑制劑的獲批和這些療法適應(yīng)癥的不斷擴展。

       而且免疫檢查點抑制劑如今越來越多地作為一線療法使用。例如，截至2018年末，55%的初治轉(zhuǎn)移性NSCLC患者使用一款獲批PD-1/PD-L1抑制劑作為一線療法。PD-1/PD-L1抑制劑也成為治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的主要一線治療選擇。這些免疫檢查點抑制劑從最初獲批到成為一線療法治只經(jīng)過了2-3年的時間，顯示出它們在療效方面的顯著優(yōu)勢。

       在治療乳腺癌方面，更多患者開始使用創(chuàng)新治療選擇，尤其是CDK4/6抑制劑。CDK4和CDK6在細胞分裂過程中起到重要作用，通過抑制這兩個酶，CDK4/6抑制劑能夠抑制細胞增殖。這類創(chuàng)新療法可以與激素療法聯(lián)用，治療HR+/HER2-患者。

       腫瘤學(xué)研發(fā)管線穩(wěn)步增長

       腫瘤學(xué)后期研發(fā)管線在2018年包括849種分子，與2008年相比增長77%，與2017年相比增長19%，這是由于研發(fā)管線中靶向療法的大幅度增長。在2018年的后期研發(fā)管線中，91%的療法是靶向小分子或者生物制劑療法。靶向生物制劑比2017年增長了30%，而靶向小分子療法增長了14%。

       目前，大約有450個癌癥免疫療法在不同階段的臨床研發(fā)階段，這些療法的作用機制達到60多種。處于3期臨床階段的在研療法包含9種作用機制，而早期研發(fā)管線中的在研療法包含62中不同作用機制。

       抗PD-1/PD-L1，靶向B細胞CD19抗原和B細胞CD20抗原的療法占3期臨床在研療法的一半以上，并且占1期和2期臨床項目的27%。

       其它主要免疫調(diào)節(jié)機制包括CD3調(diào)節(jié)劑，LAG3拮抗劑，CTLA-4抑制劑，和吲哚胺2,3-雙加氧酶（INDO/IDO）抑制劑。

       2018年研發(fā)管線中的癌癥免疫療法總計治療43種癌癥類型，其中治療25大癌癥類型的在研療法包括52種不同的作用機制。PD-1/PD-L1抑制劑類型在用于治療14種不同癌癥類型，其中包括血癌和實體瘤。靶向B淋巴細胞CD19抗原的療法目前在用于治療12種不同類型的癌癥。

       在研癌癥免疫療法治療的25大癌癥類型中，接近一半是血液癌癥，其中治療急性骨髓性白血?。ˋML）的在研療法包含12種不同類型的新一代作用機制，例如INDO抑制劑，OX40受體激動劑和CD33調(diào)控劑。

       在2018年的后期研發(fā)管線中，包含基因療法、細胞療法和核苷酸療法在內(nèi)的下一代生物療法Next Generation Biotherapeutic, NGB）接近100種，與2013年相比接近翻倍，比2017年也增長了32%。

       2018年的NGB研發(fā)管線中幫助治療癌癥的**占36%，其中包括質(zhì)粒DNA**和利用樹突狀細胞調(diào)節(jié)對癌癥免疫反應(yīng)的創(chuàng)新技術(shù)。這些技術(shù)與其它癌癥免疫療法（例如PD-1/PD-L1抑制劑）結(jié)合可能產(chǎn)生更好的療效。

       NGB研發(fā)管線中25%是CAR-T療法。其中，靶向新抗原的CAR-T療法試圖解決CAR-T療法治療實體瘤療效不佳的挑戰(zhàn)。

       目前，711家公司在進行后期腫瘤學(xué)研發(fā)，其中包括29家學(xué)術(shù)研究機構(gòu)，626家新興生物醫(yī)藥（EBP）公司，28家全球銷售額過50億美元的大型醫(yī)藥公司和28家中型公司。

       在這些公司中，494家公司的全部后期研發(fā)管線是腫瘤學(xué)產(chǎn)品。這種類型的公司包括463家EBP公司，22家學(xué)術(shù)研究機構(gòu)，7家中型公司和2家大型藥企。這些數(shù)據(jù)表明，EBP在腫瘤學(xué)創(chuàng)新療法的研發(fā)中起到重要作用。

       腫瘤學(xué)臨床試驗特征

       在2018年啟動的腫瘤學(xué)臨床試驗數(shù)目達到1170個，與2017年相比增加27%。其中1期臨床試驗數(shù)目在過去3年中顯著增長，與2015年相比，漲幅達到46%。2期和3期臨床試驗的數(shù)目自2013年來穩(wěn)步上升，與2013年相比，2期臨床試驗數(shù)目漲幅達到，3期臨床試驗達到83%。

       然而，腫瘤學(xué)新藥開發(fā)的成功率仍然有限，在2018年雖然有15款腫瘤學(xué)NASs上市，但是新藥開發(fā)成功率只有8%，比2017年還有所下降。這一下降的主要原因是1期臨床試驗和3期臨床試驗的成功率有所下降。

       腫瘤學(xué)臨床試驗的長度仍然超過其它關(guān)鍵性治療領(lǐng)域臨床試驗的長度。然而，在過去5年里，腫瘤學(xué)臨床試驗的長度有所縮短。2018年，1期臨床試驗平均需要9個月就可以完成，與2014年相比縮短了23%。2期臨床試驗長度與2010年相比平均縮短了11個月，3期臨床試驗長度與2010年相比縮短了一年多（4.4年比5.5年）。

       臨床試驗的復(fù)雜性包括入組標準，臨床終點，臨床試驗點，參與臨床試驗的國家和患者數(shù)目。綜合這些指標，2018年的臨床試驗的復(fù)雜性與2010年相比增加了22%。其中，1期臨床試驗的復(fù)雜性顯著增加，與2017年相比提高5.3%，與2014年相比提高20%。1期臨床試驗復(fù)雜性的增加是由于更多研究使用生物標志物來細分患者群。

       將臨床試驗的成功率與臨床試驗的長度和復(fù)雜性進行比較，可以得出臨床試驗的生產(chǎn)力。與2010年相比，腫瘤學(xué)臨床試驗的生產(chǎn)力提高了21.7%。

       在2018年的腫瘤學(xué)臨床試驗中，使用生物標志物來細分患者群，找出最有可能對藥物產(chǎn)生反應(yīng)的臨床試驗數(shù)目達到858個，占總數(shù)的39%。使用藥物基因組學(xué)來進行患者預(yù)篩和細分的臨床試驗數(shù)目與2010年相比增加了接近3倍。在2018年1期臨床試驗中，細分患者的臨床試驗數(shù)目占1期臨床試驗總數(shù)的35%。

       根據(jù)IQVIA研究所的評估，使用預(yù)篩患者群和生物標志物檢測，可能在未來5年中分別將腫瘤學(xué)臨床試驗生產(chǎn)力提高104%和71%。

       將創(chuàng)新科學(xué)突破帶給癌癥患者需要面對的挑戰(zhàn)

       開發(fā)創(chuàng)新抗癌新藥仍然是一個緩慢的過程。在2018年上的新藥從最初專利申請到新藥獲批上市，研發(fā)過程平均需要10.5年。這一數(shù)值與2017年相比減少了4年，與從2007年至今的平均值相比減少了一年。

       腫瘤學(xué)療法得益于監(jiān)管機構(gòu)提供的特殊資格認定。例如，獲得突破性療法認定的有效藥物可以在完成1期或2期臨床試驗后就獲得批準。在2018年，獲得突破性療法認定的藥物的研發(fā)時間為10.1年。

       在抗癌療法可及性方面，IQVIA的研究發(fā)現(xiàn)，只有9個國家的患者能夠獲得近期上市的全球性抗癌藥物。

       在讓中國患者盡早獲得新藥好藥方面，中國監(jiān)管機構(gòu)對于新藥審評的改革大幅度加快了中國新藥批準的速度。在2018年，35款獲批藥物得益于審評和批準方面的加速政策。其中，lenvatinib的NDA申請接受后9天就獲得批準。在2018年，中國監(jiān)管機構(gòu)批準了14款新抗癌藥物，與發(fā)達國家批準的數(shù)目相當。在2018年，有8款中國本土醫(yī)藥公司開發(fā)的創(chuàng)新藥獲得批準，達到2006年來水平。這些進展意味著中國患者能夠以更快的速度獲得新藥好藥。

       本文所有圖片均來自參考資料[1]

       參考資料：

       [1] Global Oncology Trends 2019. Retrieved May 30, 2019, from https://www.iqvia.com/institute/reports/global-oncology-trends-2019

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