最近反譯核酸技術（ASO）企業(yè)Stoke準備IPO、計劃募資8600萬美元。Stoke自2014年成立以來已募資1.34億美元，本次IPO募資將用于主要產品、Dravet綜合征藥物STK-001三期臨床之前的開發(fā)。這個產品尚在臨床前階段，預計明年可以進入一期臨床研究。Stoke創(chuàng)始人有幾個ASO領域的大佬，包括原Sarepta CEO Ed Kaye和發(fā)明Spinraza的冷泉實驗室科學家Adrian Krainer。
藥源解析
Stoke的技術平臺叫做TANGO，可以增加目標mRNA、進而蛋白的產量。Stoke關注一類叫做常染色體顯性遺傳的疾病，這類疾病因為某個基因其中一個拷貝變異而缺少足夠蛋白表達造成。因為另一個拷貝是正常的，所以可以通過ASO調節(jié)前mRNA到RNA的轉化效率提高蛋白表達量。據(jù)估計現(xiàn)在已知有一萬種單基因變異疾病，Stoke稱有2900種適合他們這個技術。目前Dravet氏癥是Stoke的首選適應癥，已經(jīng)在臨床前動物模型顯示較好療效。其產品線中也包括聽覺、視覺障礙疾病藥物。
Dravet氏癥是一個罕見的嚴重癲癇病，發(fā)病率估計在2-4萬分之一。Dravet癲癇發(fā)作無法控制、只能等它自生自滅。這個過程對患者和家長都是折磨，而且可能不可逆、造成患者死亡。Dravet氏癥患者一歲左右發(fā)病，絕大多數(shù)患者開始癲癇后智力發(fā)育顯著減慢。這個疾病多數(shù)是因為一個叫做SCN1A的基因（編碼一個叫做Nav1.1離子通道）失活變異導致，但目前尚無針對這個變異的藥物。去年FDA批準了大 麻制劑Epidiolex，另一個低劑量氟苯 丙胺制劑ZX008也在三期臨床達到終點但因上市申請材料不全被FDA給與RTF處理。這兩個藥物只是控制癥狀，對SCN1A表達無影響。Stoke稱STK-001將是遺傳癲癇病的Spinraza，期望值很高。但這個產品也和Spinraza一樣將需要脊髓注射，使用會是個障礙。
ASO可以通過不同機理調控mRNA的生成，既可以降低也增加目標蛋白產量、這與只能降解mRNA的RNAi silencing技術有所不同?，F(xiàn)在上市的幾個ASO藥物（其中一個因銷售欠佳退市）中Exondys51與mRNA結合后令轉錄跳過外顯子51、Spinraza與mRNA結合后則包含了本來被跳過的7號外顯子，但凈結果都是增加結構略有差別的功能性蛋白。Stoke的技術是與mRNA特定區(qū)域結合增加有效mRNA的產率，從而增加靶標蛋白產量、這也是這個技術要求有一個拷貝野生DNA的原因。與第一代ASO藥物針對特定mRNA的處理不同，Stoke的技術可能具有更大通用性。當然Stoke也在先驅Ionis等種的大樹下乘涼，利用了已知的堿基化學改造和遞送技術。
ASO雖然近幾年不如RNAi風頭強勁，但也穩(wěn)步前進、尤其在肝 臟以外疾病的治療。除了DMD、SMA這樣嚴重罕見疾病已有上市ASO藥物，今年百健治療ALS的ASO藥物BIIB067也首次在這個頑疾顯示一定療效。這些早期療法雖然有這樣那樣的不足，但目標都是從發(fā)病根本上矯正疾病過程、與只改善癥狀的藥物有本質區(qū)別。雖然Stoke的2900種疾病設想有點過于樂觀，但是越來越多以前沒有任何療法的疾病正在從根本上被基因療法和RNA藥物控制是個不爭事實。
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