把年輕小鼠的血液輸給年老小鼠，會(huì)讓后者的大腦恢復(fù)活力；相反，注射年老小鼠的血液，會(huì)讓年輕小鼠的認(rèn)知能力下降。斯坦福大學(xué)的神經(jīng)學(xué)教授Tony Wyss-Coray與其同事在幾年前發(fā)現(xiàn)了這些驚人的現(xiàn)象。
結(jié)果一經(jīng)發(fā)表便引起了廣泛關(guān)注和諸多猜測。血液中有什么神秘因子會(huì)影響衰老嗎？人們期待可以從答案中找到永葆青春的萬能 鑰匙。
經(jīng)過數(shù)年探究，盡管還沒有找出所有可能的因素，Wyss-Coray教授帶領(lǐng)其研究團(tuán)隊(duì)鎖定了一種蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)位于衰老血液“老化”大腦時(shí)的必經(jīng)之道——血腦屏障。阻斷這種蛋白的作用，不僅可以對(duì)抗衰老血液的影響，而且不用輸年輕血就可以讓年老小鼠的大腦“重返青春”！這一結(jié)果近期發(fā)表于《自然·醫(yī)學(xué)》。
這種蛋白質(zhì)叫血管細(xì)胞黏附分子1 （VCAM1），是一種促進(jìn)血管和免疫細(xì)胞相互作用的蛋白，在大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。作為免疫球蛋白受體家族的一員，VCAM1會(huì)與白細(xì)胞表面的特定分子結(jié)合。
科學(xué)家們通過分析基因轉(zhuǎn)錄水平發(fā)現(xiàn)，無論是人還是小鼠，年齡越大，大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中的VCAM1表達(dá)越高。
將年老小鼠或老年人的血漿注射給年輕小鼠后，年輕小鼠大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中的VCAM1表達(dá)會(huì)隨之上升。與此同時(shí)，年輕小鼠的大腦還出現(xiàn)了兩個(gè)與衰老有關(guān)的生理特征：海馬區(qū)的新生神經(jīng)細(xì)胞變少，腦中的先天免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞被激活。
這些結(jié)果提示VCAM1與衰老很有關(guān)系，但是還不能說明VCAM1究竟是作為調(diào)節(jié)因子參與了衰老血液老化大腦的過程，還只是說它們的增多與血管炎癥有相關(guān)性。
▲年輕小鼠接受了老年人的血漿后，大腦出現(xiàn)“老化”：海馬區(qū)的新生神經(jīng)元減少了（圖片來源：參考資料[1]）
于是，研究者們接下來試著消除VCAM1，看看是否可以抵消衰老血液的老化作用。有意思的是，在給年輕鼠全身施加抗體阻斷VCAM1，或者在大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中敲除Vcam1基因后，研究人員都發(fā)現(xiàn)，衰老個(gè)體的血漿沒能再起到老化大腦的有害影響。
考慮到自然衰老的情況下VCAM1就會(huì)高表達(dá)，研究者接著嘗試了直接給衰老小鼠阻斷VCAM1。經(jīng)過為期3周的抗體注射，年老小鼠的海馬區(qū)出現(xiàn)了新生神經(jīng)元的增多，并且小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)也下降了。
除了大腦內(nèi)部的衰老特征得到逆轉(zhuǎn)，行為學(xué)研究的結(jié)果更令人驚訝，進(jìn)一步證實(shí)了阻斷VCAM1有著讓年老小鼠大腦“重返青春”的顯著效果。
研究者設(shè)計(jì)了走迷宮的實(shí)驗(yàn)來檢驗(yàn)小鼠的記憶能力，動(dòng)物們需要找到隱藏在桌面的一個(gè)安全逃離孔。17個(gè)月的年老小鼠們要花費(fèi)比5個(gè)月大的年輕小鼠們更多的時(shí)間才能找到正確的位置。但是，當(dāng)這些年老小鼠們?cè)谝粋€(gè)月內(nèi)每3天注射一次抗VCAM1抗體后，找到迷宮逃脫口的速度變得和年輕鼠一樣快！另一組記憶物體的實(shí)驗(yàn)同樣顯示，年老小鼠在阻斷VCAM1后有著和年輕小鼠相當(dāng)?shù)膶W(xué)習(xí)記憶能力。
“阻斷腦中的VCAM1讓這些老鼠變聰明了。這是我過去研究那么多年都沒有見過的表現(xiàn)。”Wyss-Coray教授興奮地表示。
為什么阻斷VCAM1可以逆轉(zhuǎn)大腦衰老，研究人員基于現(xiàn)有的結(jié)果提出了一個(gè)設(shè)想：年輕鼠中，血管內(nèi)皮細(xì)胞上VCAM1少，使得小膠質(zhì)細(xì)胞分裂并保持在穩(wěn)定狀態(tài)，持續(xù)生成新的神經(jīng)元；在衰老的大腦中，VCAM1表達(dá)增加，將更多白細(xì)胞束縛在血管一側(cè)，激活了小膠質(zhì)細(xì)胞，并抑制神經(jīng)發(fā)生。
不過，在被問道是否可能將VCAM1抗體作為抗衰老的療法時(shí)，Wyss-Coray也提醒說，如果VCAM1抗體有可能會(huì)對(duì)阿爾茨海默病或其他神經(jīng)退行性疾病有效，那也需要同時(shí)注意監(jiān)測潛在的其他疾病風(fēng)險(xiǎn)。但無疑，這一發(fā)現(xiàn)為治療衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供了一個(gè)令人期待的靶點(diǎn)。
參考資料：
[1] Hanadie Yousef et al., (2019) Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1. Nature Medicine. Doi: 10.1038/s41591-019-0440-4
[2] Paper Alert: VCAM1 Opens the Door to Brain Aging. Retrieved May 27, 2019, from https://www.alzforum.org/news/research-news/paper-alert-vcam1-opens-door-brain-aging
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