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默沙東宣布將以10.5億首付、11.5億里程金收購Peloton Therapeutics。Peloton于8年前成立，此前共融資3億美元、并原計劃明天以募資1.5億IPO，此收購前該公司估值7.5億美元。Peloton的核心資產(chǎn)是一個小分子HIF-2alpha抑制劑PT2977，將在今年開始腎癌三期臨床。這個產(chǎn)品也在一個叫做VHL疾病罕見病二期臨床正在進(jìn)行，也將開發(fā)用于GBM腦瘤。
藥源解析
HIF是個應(yīng)對缺氧壓力的轉(zhuǎn)錄因子。其中alpha片段在正常供養(yǎng)環(huán)境下濃度較低，因為這個蛋白被羥基化后被E3鏈接酶識別被泛素系統(tǒng)快速降解。在缺氧環(huán)境下降解速度下降，導(dǎo)致HIF功能增加、令很多蛋白表達(dá)增加。這個調(diào)控機(jī)制在部分腫瘤被劫持用于增加微血管生成、促進(jìn)細(xì)胞增生、分化。其中最明顯的是RCC，有90%的RCC缺失一個叫做VHL的E3鏈接酶、導(dǎo)致HIF降解失控。一個叫做VHL疾病的罕見病患者天生缺失部分VHL功能，腎癌風(fēng)險高于正常人群。但是HIF2生物過程復(fù)雜，在其它腫瘤的功能可能相反，甚至在同一腫瘤如肺癌過高、過低表達(dá)HIF2都促進(jìn)腫瘤增長。HIF2還有一個同源蛋白叫HIF1，也可能有部分相反功能、但二者結(jié)構(gòu)很相似，令選擇性十分重要。
轉(zhuǎn)錄因子通常被列為難成藥靶點，PT2977系列化合物通過別構(gòu)結(jié)合阻斷HIF2的二聚而抑制其功能，據(jù)說對HIF1功能無影響。目前為止PT2977只在幾十位左右腎癌患者使用過，去年公布的數(shù)據(jù)顯示在當(dāng)時已有數(shù)據(jù)的55位晚期RCC患者該藥物作為末線單方產(chǎn)生24%部分應(yīng)答率，另有54%穩(wěn)定疾病。Peloton準(zhǔn)備根據(jù)這個不算太好的結(jié)果開始單方三期臨床，有些專家認(rèn)為這個風(fēng)險很大?，F(xiàn)在有了默沙東的支持，與Keytruda的組合療法機(jī)會要大很多。PT2977在罕見病VHL疾病的二期臨床已招募滿60位患者，這個沒有對照的單臂試驗結(jié)果明年上半年可揭曉。如果應(yīng)答率足夠高可能會通過加速審批通道上市，先占領(lǐng)一塊高地。
默沙東的腫瘤業(yè)務(wù)顯然以Keytruda為核心。隨著第一波免疫療法新機(jī)理的全面敗退和K藥/化療組合在NSCLC、K藥/TKI組合在RCC的成功，尋找IO機(jī)理以外的組合伙伴顯得越來越重要。另外雖然PD-1藥物因為較高應(yīng)答率獲得不少實體瘤的加速審批標(biāo)簽，但在三期臨床與標(biāo)準(zhǔn)療法的斗對頭比較中頻繁失利。RCC是少數(shù)PD-1藥物組合優(yōu)勢較大的主要實體瘤、幾個主要PD-1組合都在一線擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法索坦，這令RCC成為NSCLC之后又一個PD-1藥物兵家必爭之地。默沙東在NSCLC已經(jīng)占有絕對優(yōu)勢，但RCC現(xiàn)在是群雄割據(jù)狀態(tài)。 Exelixis的MET/VEGF雙抑制劑Cabometyx、施貴寶的Opdivo/Yervoy組合、輝瑞與德國默克的Inlyta/Bavencio組合都已經(jīng)上市或即將上市用于一線RCC，而這個人群默沙東K藥/TKI組合雖然現(xiàn)在看療效但組合伙伴Inlyta是輝瑞藥物、所以銷售不能獨吞。羅氏的Tecentriq/阿瓦斯汀組合雖然達(dá)到PFS終點，但與獨立機(jī)構(gòu)測量數(shù)據(jù)差距很大已經(jīng)放棄申請上市。
默沙東一向以自身造血功能為榮，除了先靈葆雅沒有過大型收購。最近消費(fèi)開始增加但也多是這種所謂的補(bǔ)貼型收購，即填補(bǔ)產(chǎn)品線小漏洞的50億左右收購。IO的主要競爭對手施貴寶則勇猛很多，最近以740億收購新基是史上并購之一，此前36億獲得NKTR214的1/3權(quán)益、12.5億收購Flexus當(dāng)時還在臨床前的IDO抑制劑都是同類交易中的大手筆。在RCC的合作伙伴輝瑞更是動不動就要買條高鐵的收購狂人，以至于2016年1600億收購艾爾健失敗后至今尚無大動作令業(yè)界都有點無所適從。不過大型并購對研發(fā)干擾很大，還是這種需要啥買啥的消費(fèi)比較健康。
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