對(duì)于很多人，尤其是對(duì)女性朋友來(lái)說(shuō)，減肥似乎是一個(gè)永恒的話題。雖然肥胖與一個(gè)人的健康與否并沒(méi)有必然聯(lián)系，但的確給很多人帶來(lái)了困擾。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）定義：可損害健康的異?；蜻^(guò)量脂肪累積即為超重和肥胖，身體質(zhì)量指數(shù)(BMI) ≥25 kg /m2時(shí)為超重，身體質(zhì)量指數(shù)≥30 kg /m2時(shí)即為肥胖。按此標(biāo)準(zhǔn)，全球體重超重的高達(dá)19億人，占世界總?cè)丝诘?5%。對(duì)我國(guó)來(lái)說(shuō)，肥胖人群也非常龐大，尤其是近年來(lái)國(guó)家發(fā)展帶來(lái)的飲食、生活習(xí)慣的改變，我國(guó)肥胖人數(shù)迅速攀升，"抗肥"形勢(shì)非常嚴(yán)峻！
從可以追述的第一個(gè)減肥藥物（Thyroid Hormones，甲狀腺激素）出現(xiàn)，人類(lèi)使用減肥藥物已經(jīng)有將近120年歷史（圖一）。但跨越百余年，減肥藥的發(fā)展形勢(shì)似乎一直與我們滿(mǎn)意的程度有距離。下面，筆者帶大家一起來(lái)看看減肥藥物的發(fā)展歷程以及近年來(lái)的開(kāi)發(fā)進(jìn)展。
圖一 減肥藥開(kāi)發(fā)年表
一．減肥藥年表：革命尚未成功，同志仍需努力
正如圖一所示，從第一個(gè)減肥藥物（Thyroid Hormones，甲狀腺激素）使用至今，減肥藥物已經(jīng)經(jīng)歷了多次更新?lián)Q代。
尤其是再1956-1960年間，Amphetamine（安 非 他 明）類(lèi)似藥物的開(kāi)發(fā)，讓減肥藥的上市達(dá)到了一個(gè)高潮。包括**(苯甲 嗎啉)，**(苯甲 曲秦)，**(苯丁胺)，Diethylpropion（**），Benzphetamine（**）等多種Amphetamine（安 非 他 明）類(lèi)似藥物相繼上市。
多年來(lái)，減肥藥物研發(fā)及上市雖然一直在前進(jìn)，但世界各大藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)其實(shí)對(duì)減肥藥物的審批一直保持著謹(jǐn)慎狀態(tài)，批準(zhǔn)數(shù)量并不及其他類(lèi)藥物，很多上市的藥物也在發(fā)生副作用后被及時(shí)撤市處理。近年來(lái)，隨著藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)的提高，又有新的減肥藥物獲批，包括2014年的Saxenda（利拉魯肽注射液），Contrave（鹽酸納曲酮與鹽酸安非他酮的緩釋片）；2017年的Ozempic（semaglutide，口服索馬魯肽），Steglatro（ertugliflozin，埃格列凈）以及2019年的Gelesis 100（PLENITY）等。
值得指出的是，雖然近年來(lái)又有諸多減肥藥物相繼獲批，但其長(zhǎng)期臨床使用的副作用等問(wèn)題還有待進(jìn)一步考察，而且在效果上也不能滿(mǎn)足全球諸多患者的需求。因此，減肥藥物的市場(chǎng)空間仍然巨大，總之，革命尚未成功，同志仍需努力！
二．太多只是"過(guò)客"，而非"歸人"
"是藥三分毒"，似乎每一種減肥藥都難以逃出這樣一種魔咒。從圖一我們以可以看到，諸多早期上市的減肥藥物都因?yàn)楦鞣N副作用最終不得不撤市。
圖二 部分撤市的減肥藥
圖二對(duì)圖一中各大撤市的減肥藥物進(jìn)行了總結(jié)，像二硝基苯酚、西 布 曲 明等風(fēng)靡一時(shí)的減肥藥，也由于副作用相繼撤市，撤市的原因包括：甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、白內(nèi)障、神經(jīng)病變、心臟瓣膜病變、自殺等。
除圖二所示的藥物以外，歷史上撤市的藥物還包括：因心律失常副作用撤市的麻黃堿（1968年-2003年）；因成癮副作用撤市的安非他命（1887-1937）；因急性心肌梗死副作用撤市的**（1959年-1997年）；因出血性腦中風(fēng)副作用撤市的苯丙醇胺（1960年-1998年）；因肺高血壓病副作用撤市的阿米雷司（1967年-1971年）；以及因體重反彈而撤市的氟西?。?987年-1988年）。
由此可見(jiàn)，減肥藥物的開(kāi)發(fā)對(duì)藥企來(lái)說(shuō)風(fēng)險(xiǎn)是比較大的，撤市會(huì)給相應(yīng)公司帶來(lái)巨大的損失，也是未來(lái)新型減肥藥物開(kāi)發(fā)需要克服的難點(diǎn)所在。
三．最新進(jìn)展，未來(lái)可期
近年來(lái)，隨著藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)的提高，新的減肥藥物相繼獲批給肥胖治療帶來(lái)了新的希望。下面筆者對(duì)近兩年批準(zhǔn)的減肥藥物進(jìn)行逐一解讀。
1. Ozempic（semaglutide，口服索馬魯肽）及Steglatro（ertugliflozin，埃格列凈）
2017年底，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了Ozempic（semaglutide，口服索馬魯肽）及Steglatro（ertugliflozin，埃格列凈）兩款藥物上市，嚴(yán)格的說(shuō)，這兩款藥物的首選適應(yīng)癥是糖尿病，減肥是其附加適應(yīng)癥。
圖三 FDA批準(zhǔn)的GLP-1類(lèi)似物藥物
其實(shí)，很多糖尿病藥物均具有減肥作用，尤其是GLP-1類(lèi)似物類(lèi)糖尿病藥物?，F(xiàn)有研究已經(jīng)證實(shí)，GLP-1類(lèi)藥物均具有減肥效果。Ozempic（semaglutide，口服索馬魯肽）就屬于GLP-1類(lèi)藥物。此外，Dulaglutide、Exendin-4、Albiglutide等藥物也都有研究證明具有減肥功效。
2.Gelesis 100（PLENITY）
Gelesis 100是前不久（2019年）剛剛通過(guò)FDA批準(zhǔn)的一款新型減肥藥物。根據(jù)FDA的批準(zhǔn)，Gelesis 100是一種口服的非刺激性處方藥，能夠作為一種非系統(tǒng)性的體重管理輔助手段。
從作用機(jī)理上看，Gelesis 100是由改性纖維素和檸檬酸組成的凝膠塊三維基質(zhì)，這些基質(zhì)可以吸收胃中的水而形成凝膠塊，這些凝膠塊具有一定的彈性和硬度，但沒(méi)有熱量值，可起到占據(jù)胃和小腸內(nèi)容物的空間的作用，從而引起飽腹感，進(jìn)而起到減肥的功效。
一項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了436名超重或肥胖成年人，結(jié)果顯示，由94%的患者服用Gelesis 100后體重減輕在5%以上，更是由26%的患者體重減輕達(dá)到了14%。效果非常顯著。
但值得指出的是，即使是這樣一種新型減肥藥物，仍然具有一定副作用，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)的副作用包括：腹脹、腹痛、腹瀉、便秘、胃腸脹氣等胃腸道疾病等。
小結(jié)
隨著人們生活水平和生活習(xí)慣的改變，肥胖人群還在進(jìn)一步擴(kuò)大，減肥藥物需求也在不斷攀升。隨著研究的深入和藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)的不斷提升，減肥藥物的更新?lián)Q代也在不斷提速。但我們必須承認(rèn)的是，現(xiàn)有的藥物離我們真正的成功減肥還有很大距離。這就需要我們制藥人為之不斷努力。此外，在把注意力放在減肥藥物的同時(shí)，我們也要注意"管住嘴，邁開(kāi)腿"，從健康的生活習(xí)慣著手去抗擊肥胖。
參考文獻(xiàn)：
1. Anti-Obesity Therapy: from Rainbow Pills to Polyagonists，2019；
2. Coinfusion of low-dose GLP-1 and glucagon in man results in a reduction in food intake，2014；
3. FDA官網(wǎng)
作者簡(jiǎn)介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專(zhuān)業(yè)，長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)，長(zhǎng)期關(guān)注剖析國(guó)內(nèi)外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(zhǎng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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