為呼吁人們重視血管健康，警惕動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD），5月18日被設(shè)立為“全國血管健康日”。血管是人體重要的“運輸通道”，但血液中有個危險因子，俗稱“壞”膽固醇（低密度脂蛋白膽固醇，LDL-C），它會導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊，日積月累堵住血液流動的關(guān)鍵通道，觸發(fā)冠心病、心肌梗死、卒中等令人不寒而栗的心血管事件，威脅生命。

       面對給血管“添堵”的LDL-C，有哪些降脂藥物相繼問市，讓患者看到血脂達標、降低心血管疾病風險的希望？一起沿著“壞”膽固醇被發(fā)現(xiàn)的歷史軌跡，盤點那些守護血管健康的“衛(wèi)士”。

       早在20世紀60年代，科研人員提出了“沒有膽固醇就沒有動脈粥樣硬化”的理論1。1985年生物化學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了危險因子LDL顆粒（低密度脂蛋白顆粒），在脂蛋白將脂質(zhì)運送到全身發(fā)揮生理作用的過程中，部分脂質(zhì)（如LDL-C）沉積在動脈壁，造成動脈粥樣硬化2。而后，能讓LDL顆粒水平維持在適當范圍內(nèi)的LDL受體（LDLR）也被發(fā)現(xiàn)：當血液經(jīng)過肝 臟時，LDLR會結(jié)合LDL顆粒，帶LDL顆粒到溶酶體里降解，之后LDLR再返回細胞表面，結(jié)合更多LDL顆粒，循環(huán)往復(fù)，進而降低血漿中LDL-C的水平2。

       科學(xué)家們對膽固醇由淺入深的探索，并揭露了它是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的“始作俑者”之一。由此，“降脂江湖”中也陸續(xù)問市降脂藥物，它們的藥理機制直指LDL-C……

       問市背景：

       他汀的問市，是基于羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA）還原酶的發(fā)現(xiàn)5，它當時被認定是膽固醇合成重要的限速酶之一。1978年，科學(xué)家們又證實了一種化學(xué)物質(zhì)能夠有效抑制HMG-CoA還原酶的活性，該化學(xué)物質(zhì)就是他汀5。此等重磅發(fā)現(xiàn)打開了降脂藥在臨床廣泛應(yīng)用的大門。

       降脂招式：

       他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶，減少膽固醇的合成，繼而上調(diào)LDLR推動促進LDL顆粒的分解代謝,還同時可以輔助降低甘油三酯（TG）水平，輕微增加“好”膽固醇（HDL-C）的濃度6。

       主要代表：

       辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀

       他汀一問市便迅速成為市場焦點，是當時臨床中對抗LDL-C，降低心血管事件的有效方式。但隨著他汀在臨床中擴大應(yīng)用，局限性也逐漸顯露7。常規(guī)劑量的他汀對LDL-C的降幅約為50%8，即便他汀劑量加倍，LDL-C水平只能再降低6%，且中國人群對高強度他汀耐受性相對差，因高劑量他汀所致的不良反應(yīng)發(fā)生率高9。

       他汀治療對于部分高血脂患者來說仍存在瓶頸。在已接受他汀治療的病患中，還有很多ASCVD高?；颊叩腖DL-C水平不能達標10，有效控制疾病的需求亟待解決。于是臨床上開始采用其他降脂手段，為降低LDL-C水平帶來新的解決方案。

       降脂招式：

       膽固醇吸收抑制劑顧名思義，是從抑制膽固醇吸收的原理出發(fā)。它與小腸壁上的L1型尼曼匹克樣蛋白1（NPC1L1）結(jié)合,選擇性地強效抑制小腸膽固醇和植物甾醇的吸收12。

       主要代表：

       依折麥布

       臨床上推薦依折麥布10mg/d與常規(guī)劑量他汀聯(lián)用，可進一步降低心血管事件13。然而，“他汀+依折麥布”對LDL-C的進一步降幅約為20%14，仍無法滿足“LDL-C低一些更好一些”的期望15。

       他汀的基石地位不可否認，而劑量翻倍產(chǎn)生的“6%瓶頸”和不良反應(yīng)困境亟待解決。膽固醇吸收抑制劑在一定程度上提升降脂治療，但其對LDL-C降幅有限，仍無法有效滿足相當部分患者的降脂需求。

       終于，一種生物降脂藥物于21世紀問世，給大幅度降脂治療、ASCVD防控帶來全新解決方案，翻開血脂管理的全新篇章。

       上市背景：

       PCSK9抑制劑研發(fā)背景，也要從一種酶說起，它就是前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/Kexin 9型（PCSK9），是肝 臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶6。

       PCSK9是2003年被首次報道出來，由來自加拿大和法國的科研人員們通過實驗和家系研究發(fā)現(xiàn)18。PCSK9與LDLR結(jié)合，干擾LDLR的再循環(huán)，降低肝 臟清除血液中LDL-C的能力19，從而導(dǎo)致LDL-C濃度增高，使得心血管事件風險增加。這讓PCSK9成為降脂治療的一個重要靶點。

       2007年，來自美國安進公司的科研團隊第一次解析并報道了PCSK9的晶體結(jié)構(gòu)，并通過實驗證實PCSK9是通過與LDLR的緊密結(jié)合發(fā)揮作用的20。

       降脂招式：

       PCSK9抑制劑依洛尤單抗是一種人單克隆免疫球蛋白G2，它能夠阻斷PCSK9介導(dǎo)的LDLR在肝內(nèi)降解，從而讓LDLR的數(shù)量增加，這樣LDL-C的代謝能更有效地運轉(zhuǎn)起來，進而增進LDL-C的攝取和清除，降低血漿內(nèi)LDL-C的水平。

       依洛尤單抗注射液已于2019年1月在我國獲批用于降低心血管事件風險，也是目前中國唯一獲批的PCSK9抑制劑，并且已于全國各城市落地，惠及廣大動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，開啟了降脂新時代。21

       PCSK9抑制劑憑其安全性、有效性被稱為“繼他汀后，發(fā)展前景的降脂及抗動脈粥樣硬化藥物22”。作為在國內(nèi)唯一獲批的PCSK9抑制劑，依洛尤單抗注射液的調(diào)脂所用更是受到廣泛關(guān)注。一項納入了27,564名患者的心血管結(jié)局研究（FOURIER)結(jié)果顯示，依洛尤單抗在他汀基礎(chǔ)上，進一步降低LDL-C水平平均達59%20，并顯著降低相關(guān)心血管事件風險。

       此外，一項納入了共計4465例LDL-C升高的患者的OSLER-1研究數(shù)據(jù)，在2018年美國心臟學(xué)會（AHA）科學(xué)會議上發(fā)布，研究表明依洛尤單抗安全耐受性良好，在長達5年的治療期間，不良事件保持穩(wěn)定或下降，沒有發(fā)現(xiàn)新增的不良事件23。

       正因依洛尤單抗長期管理LDL-C的有效性顯著，醫(yī)界評估其能從經(jīng)濟層面為廣大極高危ASCVD患者家庭減輕就醫(yī)經(jīng)濟壓力。據(jù)調(diào)研模型分析，若中國高危ACSVD人群接受依洛尤單抗治療，預(yù)計可避免每年大量的心血管事件發(fā)生，從而將降低因心血管事件而產(chǎn)生的死亡案例，進而縮減由此產(chǎn)生的高額醫(yī)療費用支出24。

       由此不難看出，高危ASCVD患者家庭經(jīng)歷著面臨疾病和死亡的痛苦，更負擔著沉重的經(jīng)濟壓力。他們期待有效和可負擔的降脂療法將他們從負擔中解救。正如中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院顧東風院士在“2019中國血脂管理高峰論壇”中的呼吁：“醫(yī)保部門應(yīng)加快藥物經(jīng)濟學(xué)評估，讓優(yōu)質(zhì)的藥物以老百姓負擔得起的價格覆蓋到更多的人群，造福老百姓。25”

       縱觀歷史，從膽固醇被發(fā)現(xiàn)至如今創(chuàng)新型降脂藥物的應(yīng)用，百年來人們不斷與這一“沉默的殺手”抗爭著；從非藥物治療的外科手術(shù)，到他汀的問市，突破性地開啟藥物降脂治療的大門；從PCSK9的發(fā)現(xiàn)到依洛尤單抗的獲批，更是為當代人的血脂管理提供“突破瓶頸”式的解決方案。

       降脂藥物堅守著保護“生命涌動通路”的初心，治療機制不斷創(chuàng)新，讓患者的高LDL-C水平得以顯著改善，降低他們罹患致命心血管疾病的風險。

       在“血管健康日”這天，每個人都有必要切實地關(guān)心自己和家人的血管健康狀況，從了解“壞”膽固醇和降低“壞”膽固醇療法開始，主動管理血管健康。這樣，緩解我國心血管疾病嚴峻現(xiàn)狀，提升國人心血管健康整體水平的愿景或許將很快實現(xiàn)。

       AMG_Repatha_CN_2019_05_021

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