《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）是《科學(xué)》雜志旗下側(cè)重“基礎(chǔ)研究”向“潛在療法”轉(zhuǎn)化的知名期刊。在該雜志最新上線的一篇論文里，由華人學(xué)者領(lǐng)銜的一支團隊找到了一種潛在新藥分子。令人欣喜的是，對于連明星抗癌藥都無法治療的癌癥患者，它有望帶來新的生機！
研究中提到的這款明星抗癌藥叫做伊布替尼（ibrutinib），是一款不折不扣的重磅藥物。自2013年首次獲批以來，它先后已經(jīng)斬獲了美國FDA的10項批準，用于多種不同血液癌癥的治療。
那么多批準的背后，是它對于血液癌癥堪稱神奇的療效。以本研究中涉及的套細胞淋巴瘤為例，它能帶來接近70%的緩解率。也就是說，平均下來，每接受治療的10名患者里，就有7名患者的癌癥病情得到改善，甚至消失不見！
但即便是這種明星抗癌藥，也會有失手的時候。而一旦癌細胞對伊布替尼產(chǎn)生耐藥，留給患者的療法就屈指可數(shù)。對于這些患者而言，能夠繼續(xù)活過1年的生存率只有22%，不足四分之一！
為此，來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的這支團隊決定尋找新型藥物，改變患者無藥可用的局面。而他們首先要做的，就是理解癌細胞為什么會產(chǎn)生耐藥。
從作用機制上看，伊布替尼是一種BTK抑制劑。BTK是一種參與細胞信號傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)，能夠影響細胞的發(fā)育。因此，過去很多科學(xué)家都認為耐藥性來源于BTK的突變。但是在套細胞淋巴瘤中，研究人員們卻極少從患者體內(nèi)檢測出BTK的突變！也就是說，一定還有其他機制讓癌細胞逃之夭夭。
于是，研究人員們招募了37名患者，并對他們的癌細胞做了一系列分析，這包括了外顯子測序，DNA拷貝數(shù)變異分析，以及全轉(zhuǎn)錄組RNA測序分析。后續(xù)的分析結(jié)果揭露了一個有趣的現(xiàn)象——為了逃過明星抗癌藥的治療，癌細胞竟然主動求變，改變了自己的代謝通路！
具體來看，對伊布替尼產(chǎn)生耐藥的套細胞淋巴瘤，其癌細胞的代謝會傾向于氧化磷酸化和谷氨酰胺代謝。這具體對癌細胞的生存產(chǎn)生了怎樣的影響，現(xiàn)在還很難說清。但這個現(xiàn)象卻給研究人員們提供了一個治療的新思路——如果我們能抑制氧化磷酸化和/或谷氨酰胺代謝，是否就能抑制這些耐藥癌細胞的生存？
后續(xù)的實驗結(jié)果證實了他們的猜想。使用一種氧化磷酸化抑制劑IACS-010759（能夠靶向線粒體電子傳遞鏈的復(fù)合體I），這些耐藥的癌細胞在體外培養(yǎng)中，其生長得到了顯著抑制。而在利用這些耐藥癌細胞構(gòu)建的小鼠疾病模型里，研究人員們也觀察到了同樣的現(xiàn)象。
“我們發(fā)現(xiàn)向氧化磷酸化和谷氨酰胺代謝傾斜的代謝變化，與套細胞淋巴瘤對伊布替尼的耐藥有關(guān)，”本研究的通訊作者之一Michael Wang教授說道：“用IACS-010759抑制氧化磷酸化，能在體內(nèi)和體外實驗中，顯著抑制伊布替尼耐藥腫瘤模型的生長。”
本研究的另一位通訊作者Linghua Wang教授則指出，這些結(jié)果說明“對氧化磷酸化和谷氨酰胺代謝等癌癥活躍代謝通路的探索，有望為套細胞淋巴瘤和其他淋巴瘤帶來更好的臨床預(yù)后。”
下一步，科學(xué)家們計劃開展臨床試驗，評估IACS-010759治療淋巴瘤的潛力。其中，他們也想納入對伊布替尼產(chǎn)生耐藥的患者組。如果試驗取得成功，對于那些已經(jīng)深陷絕望的患者而言，無疑將帶來新的希望！
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