2018年8月底，美國FDA發(fā)布安全警告，部分服用SGLT-2抑制劑的2型糖尿病患者發(fā)生了罕見、嚴重的生殖器和生殖器周圍區(qū)域感染。這種罕見的嚴重感染稱為會陰壞死性筋膜炎，也被稱作福尼爾壞疽（Fournier’s gangrene，FG），是一種危及生命的暴發(fā)性感染，影響生殖器周圍皮下組織，該病特點是發(fā)病急驟、怕冷高熱、發(fā)展迅速、病情兇險，受感染組織先后發(fā)生廣泛的壞死和壞疽。FDA已要求所有SGLT2抑制劑的處方信息和患者用藥指南中添加關于這種風險的新警告信息。（詳見：美FDA警告：糖尿病SGLT2抑制劑或造成生殖器嚴重感染）
近日，發(fā)表于頂級醫(yī)學期刊《內科學年鑒》上的一項最新研究給出了一組新數據，研究提示，SGLT2抑制劑與FG之間存在明顯關聯，并對醫(yī)生處方該類藥物提出了警告。
研究人員從FDA不良事件報告數據庫篩查出了從2013年3月1日至2019年1月31日服用SGLT2抑制劑治療的2型糖尿病患者，發(fā)生了55例獨特FG病例?；颊吣挲g33-87歲，其中男性39人，女性16人。SGLT2抑制劑治療開始至發(fā)生FG的時間范圍從5天至49個月不等。所有患者均進行了手術清創(chuàng)，病情嚴重。報告的并發(fā)癥包括糖尿病酮癥酸中毒（DKA，n=8）、敗血癥或敗血癥休克（n=9）、急性腎損傷（n=4）。8例患者接受了肛門改道手術、2例患者出現了需要截肢的下肢FG、1例患者因壞疽腳趾進行了下肢血管旁路手術、3例患者死亡。
為了進行比較，研究人員從1984年至2019年1月31日確定了19例與其他降糖藥相關的FG病例：二甲雙胍（n=8）、甘精胰島素（n=6）、短效胰島素（n=2）、默沙東DPP-4抑制劑西格列汀+二甲雙胍（n=2）、禮來GLP-1受體激動劑度拉魯肽（n=1）。這些患者年齡從42-79歲不等，其中男性12人，女性7人，2例患者死亡。
研究人員表示，尚不能確定因果關系，可能還有更多的病例沒有報告。盡管如此，FG在服用SGLT2抑制劑的2型糖尿病患者中是一個“新發(fā)現的安全問題”，提醒醫(yī)生在處方該類藥物時“應意識到這種可能的并發(fā)癥”，特別是在啟動SGLT2抑制劑治療后的早期階段。
值得注意的是，此次與SGLT2抑制劑相關的55例FG病例，涉及3種SGLT2抑制劑，分別為：卡格列凈（n=12）、達格列凈（n=16）、恩格列凈（n=18）。目前尚未發(fā)現與埃格列凈相關的FG病例，這可能是由于該藥上市時間較晚（2017年12月獲FDA批準），市場停留時間有限。
2013年3月底，強生Invokana（canagliflozin，卡格列凈）獲美國FDA批準，成為登錄美國市場的首個SGLT2抑制劑。截至目前，已有4款SGLT2抑制劑獲得FDA批準，另外3款分別為阿斯利康Farxiga（dapagliflozin，達格列凈）、勃林格殷格翰/禮來Jardiance（empagliflozin，恩格列凈）、默沙東/輝瑞Steglatro（ertugliflozin，埃格列凈）。
目前尚不清楚為什么只有少數糖尿病患者會發(fā)生這種情況，但有專家指出，一個特定的事件可能引發(fā)這種情況，包括性生活后的創(chuàng)傷、尿路感染、生殖器穿孔、植入陰莖假體或直腸異物等。需要指出的是，糖尿病本身也會增加患FG的幾率；此外，酗酒、艾滋病病毒感染以及使用癌癥藥物也會使FG更可能發(fā)生。不過，即使對于那些患有更可能發(fā)生并引發(fā)事件的人來說，FG仍然很罕見。例如，先前的研究表明，每10萬人中約有1.6人發(fā)生FG，而在50-79歲男性中，每10萬人發(fā)生約3例FG，該病在男性中比女性更常見。
該研究的第一作者、FDA醫(yī)療官員Susan Bersoff-Matcha表示，“雖然現在已經知道SGLT2抑制劑類降糖藥可能導致FG，但這份新的報告強調了意識到這種疾病的風險并盡早地發(fā)現它的重要性。”
SGLT-2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2）抑制劑是一種新型口服降糖藥，可以選擇性地抑制腎 臟近曲小管上皮細胞膜管腔側的SGLT2，減少葡萄糖重吸收并促進尿糖排泄，進而發(fā)揮降低血糖作用。這類新型口服降糖藥已取得了廣泛的成功，但自上市以來有關的安全警告接連不斷。除了2018年8月底的FG安全警告之外，之前FDA還發(fā)布了多則警告：1）2015年5月，FDA警告SGLT2抑制劑可能導致2型糖尿病患者因酮癥酸中毒而住院；2）2015年9月，FDA提高卡格列凈骨折風險警示級別；3）2015年12月，FDA再次警告SGLT2抑制劑的酮癥酸中毒風險，同時警告SGLT2抑制劑引起嚴重泌尿系統(tǒng)感染的風險；4）2016年5月，FD警告服用卡格列凈可能會導致下肢截肢（主要是腳趾）風險增加；5）2016年6月，FDA提高卡格列凈和達格列凈現有藥品標簽中關于腎損傷風險的警示級別。
除了治療2型糖尿病之外，部分要求也在開發(fā)SGLT2抑制劑治療1型糖尿病。目前，已有3款SGLT抑制劑獲批治療1型糖尿病，分別為安斯泰來Suglat（ipragliflozin L-proline，伊格列凈L-脯氨酸，SGLT2抑制劑，日本批準）、阿斯利康Forxiga（歐盟&日本批準）、賽諾菲/Lexicon公司Zynquista（sotagliflozin，索格列凈，SGLT1/2雙效抑制劑，歐盟批準）。在美國市場，目前尚無SGLT抑制劑獲批治療1型糖尿病，今年3月Zynquista因糖尿病酮癥酸中毒風險被FDA拒絕批準。
1、Researchers warn about gangrene cases in patients on SGLT2 diabetes drugs
2、New study spotlights a link between blockbuster SGLT2 drugs and potentially lethal gangrene
3、細數SGLT-2抑制劑遭遇過的FDA安全警告
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