抗體藥物是全球生物制藥增長(zhǎng)最快的細(xì)分領(lǐng)域，誕生了許多“重磅炸 彈”藥物，是制藥巨頭業(yè)績(jī)提升的核心所在。據(jù)中國醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展促進(jìn)會(huì)統(tǒng)計(jì)，截止2018年9月，國家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)了31個(gè)抗體藥物（包括國產(chǎn)和進(jìn)口）。自2010年起，抗體藥物申報(bào)數(shù)量近乎直線攀升，這一方面得益于國家政策支持，另一方面，得益于國外多個(gè)單抗專利到期。

       抗體藥物的研發(fā)和生產(chǎn)是一個(gè)技術(shù)密集型的流程，但對(duì)于藥物研發(fā)企業(yè)而言，抗體藥物的早期研發(fā)需要極強(qiáng)的技術(shù)平臺(tái)支撐，而有限的研究經(jīng)費(fèi)和人才資源難以滿足其大量新藥研發(fā)的需求。

       三優(yōu)生物專注于創(chuàng)新抗體藥物的早期研發(fā)平臺(tái)的建設(shè)，其創(chuàng)新平臺(tái)涵蓋了超千億全人抗體庫、千億級(jí)納米抗體庫、全面化抗原制備、多樣化抗體產(chǎn)生、革新抗體工程、體系化抗體藥篩選、高效的成藥性評(píng)價(jià)、一體化創(chuàng)新抗體藥發(fā)現(xiàn)等20多個(gè)領(lǐng)先的技術(shù)子平臺(tái)。“我們希望為制藥公司提供創(chuàng)新抗體藥物的源頭分子。”三優(yōu)生物創(chuàng)始人兼CEO郎國竣在接受動(dòng)脈新醫(yī)藥記者采訪時(shí)說道。

       高速發(fā)展的創(chuàng)新抗體藥物

       抗體藥物的發(fā)展有著近百年的歷史。1890年，Behring等用動(dòng)物血清制備了多克隆抗體，但由于其異源性蛋白引起較強(qiáng)的人體免疫反應(yīng)，限制了這類藥物的應(yīng)用；1975年，單克隆抗體問世；1982年，Philip Karr將一株抗獨(dú)特型單抗應(yīng)用于B細(xì)胞淋巴瘤的治療獲得成功。這是單抗首次應(yīng)用于藥物治療，單抗藥物很快成為生物制藥行業(yè)的熱點(diǎn)。但由于大多數(shù)單抗均為鼠源性，在人體內(nèi)反復(fù)應(yīng)用會(huì)引起人抗鼠抗體(HAMA)反應(yīng)，從而降低療效，甚至引起過敏反應(yīng)。

       1994年，Winter以基因工程方法制備了基因工程抗體藥物，并逐漸發(fā)展了嵌合抗體藥物、單鏈抗體藥物、人源性抗體藥物、完全人源化抗體藥物和雙特異性抗體藥物等基因工程抗體藥物。通過基因工程的改造的抗體藥物，減少了鼠源性抗體的免疫原性，從而減輕其在人體內(nèi)的免疫反應(yīng)。到1997 年，全球迎來了首個(gè)治療腫瘤的嵌合單抗藥物——Rituxan(美羅華)。從多克隆抗體到基因工程抗體藥物，抗體藥物的研發(fā)平臺(tái)向著多樣性、特異性、復(fù)雜性等方向發(fā)展。

       “但國內(nèi)缺乏完整的創(chuàng)新抗體藥早期研發(fā)平臺(tái)，” 郎國竣表示，“創(chuàng)新抗體藥物的早期研發(fā)在整個(gè)研發(fā)階段中是關(guān)鍵的一環(huán)。”創(chuàng)新抗體藥物的制備需要經(jīng)過靶點(diǎn)研究、藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究、上市申請(qǐng)等環(huán)節(jié)。其中，在早期研發(fā)階段，靶點(diǎn)研究包括靶點(diǎn)篩選、抗原等原材料制備與鑒定、抗體產(chǎn)生及親和力篩選；藥物發(fā)現(xiàn)包括體外藥效篩選、抗體改造及復(fù)篩、動(dòng)物成藥性篩選；臨床前研究包括臨床前候選藥物（PCC）確認(rèn)、細(xì)胞株構(gòu)建、藥理學(xué)以及藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究等。由于抗體藥物的多樣性及其早期研發(fā)的復(fù)雜性，因而衍生出了大量的早期研發(fā)平臺(tái)。我們的目標(biāo)是協(xié)同客戶開發(fā)出顯著優(yōu)于現(xiàn)有藥物療效的創(chuàng)新抗體藥。”

       博士畢業(yè)后，郎國竣加入了制藥公司從事單克隆抗體藥物的研發(fā)及商品化工作，參與了10余項(xiàng)創(chuàng)新抗體藥和生物類似藥的研發(fā)。其中，郎國竣作為研發(fā)骨干參與的利妥昔單抗生物類似藥已上市，參與研發(fā)的曲妥珠單抗、阿達(dá)木單抗、貝伐珠單抗藥、西妥昔單抗等抗體藥物的生物類似藥現(xiàn)已處于臨床Ⅲ期或上市申請(qǐng)階段。歷經(jīng)近10年的抗體藥物研發(fā)和營(yíng)銷，郎國竣發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)藥企的創(chuàng)新抗體藥物早期研發(fā)平臺(tái)雖各有千秋，但尚未完善。另一方面，創(chuàng)新抗體藥物的早期研發(fā)仍有很大的提升空間，但隨著研發(fā)管線的持續(xù)推進(jìn)，藥企難以分配更多的人力和財(cái)力資源來篩選、開發(fā)出療效上更優(yōu)于現(xiàn)有抗體藥物的創(chuàng)新產(chǎn)品，而是將精力更多的放在臨床試驗(yàn)和藥物生產(chǎn)等方面。2015年5月，郎國竣領(lǐng)銜創(chuàng)立三優(yōu)生物醫(yī)藥（上海）有限公司。

       小步快跑，要做國際領(lǐng)先的抗體藥研發(fā)平臺(tái)

       三優(yōu)生物創(chuàng)始之初，僅有數(shù)位研發(fā)人員。“第一筆收入大約是3萬元。”回憶創(chuàng)業(yè)歷程，郎國竣頗有感慨。但四年來，三優(yōu)生物的發(fā)展可以說是小步快跑。公司的業(yè)務(wù)也從最初的先導(dǎo)分子篩選和原材料制備，拓展到完整的抗體藥物早期研發(fā)平臺(tái)。目前，公司擁有百位抗體藥物專業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)，研發(fā)團(tuán)隊(duì)成員平均擁有5-10年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，為公司搭建完善的創(chuàng)新抗體藥研發(fā)平臺(tái)建立了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，并在2018年首次實(shí)現(xiàn)了盈虧平衡。公司自成立以來，也完成了數(shù)千萬元的融資。“我們通過自我造血的方式維持生存，通過小步快跑的融資補(bǔ)充發(fā)展所需資金。”郎國竣表示。

       三優(yōu)生物主要提供創(chuàng)新抗體藥一體化解決方案，同時(shí)可提供原材料制備、先導(dǎo)抗體產(chǎn)生、抗體藥物篩選、抗體工程改造等階段技術(shù)服務(wù)。其中，原材料制備服務(wù)主要包括蛋白、抗體和細(xì)胞株制備，蛋白制備系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)重組蛋白瞬時(shí)或穩(wěn)定表達(dá)服務(wù)，穩(wěn)定細(xì)胞株表達(dá)量可以達(dá)到1-5g/L水平，成功率高達(dá)95%；瞬轉(zhuǎn)表達(dá)量通?？梢赃_(dá)到0.5-1 g/L水平，成功率高達(dá)80%，表達(dá)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過HEK293等表達(dá)系統(tǒng)。細(xì)胞株制備主要采用最常用基因工程宿主細(xì)胞中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO細(xì)胞），細(xì)胞株表達(dá)量可以高達(dá)數(shù)g/L。

       采用噬菌體展示全人天然抗體庫、MIT免疫抗體庫、噬菌體展示單域抗體庫、噬菌體展示共同輕鏈抗體庫等多種方法進(jìn)行抗體藥物篩選，所獲抗體分子數(shù)量多，具有更大的幾率獲得親和力高、特異性強(qiáng)、治療潛力大的功能抗體。“我們建立了千億級(jí)全人源抗體庫，針對(duì)大多數(shù)靶點(diǎn)可篩選出數(shù)十到數(shù)百個(gè)先導(dǎo)分子。”郎國竣補(bǔ)充道。

       三優(yōu)生物還可以為客戶提供深度人源化和抗體親和力成熟等抗體工程改造服務(wù)。三優(yōu)生物的抗體專家團(tuán)隊(duì)擁有40多例深度人源化設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，其中30多例設(shè)計(jì)抗體處于臨床申報(bào)階段，7例處于臨床試驗(yàn)階段。通過綜合應(yīng)用3D人源化、哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)、成藥性分析等技術(shù)對(duì)抗體進(jìn)行人源化改造，最終改造的抗體人源化程度可達(dá)95%以上，部分深度人源化后親和力甚至高于嵌合對(duì)照抗體；通過集成大容量噬菌體展示抗體庫、隨機(jī)突變、定點(diǎn)突變、組合突變、抗體高級(jí)結(jié)構(gòu)模擬、氨基酸組成分析、高通量篩選、壓力篩選、親和動(dòng)力學(xué)分析、理化分析、穩(wěn)定性研究等先進(jìn)技術(shù)，三優(yōu)生物可實(shí)現(xiàn)改造后抗體的親和力數(shù)倍、數(shù)十倍乃至上千倍的提升。

       三優(yōu)生物還建立了高質(zhì)量的腫瘤動(dòng)物模型，用于抗癌藥物體內(nèi)篩選。

       萬億級(jí)抗體庫聯(lián)動(dòng)，助力新藥研發(fā)

       近日，三優(yōu)生物啟動(dòng)萬億級(jí)納米抗體庫建設(shè)，這是一個(gè)萬億級(jí)的噬菌體展示納米抗體半合成抗體庫，該抗體庫是由數(shù)十個(gè)百億級(jí)抗體庫子庫組成的，每個(gè)子抗體庫均含有獨(dú)特的設(shè)計(jì)。同時(shí)，萬億納米抗體庫構(gòu)建計(jì)劃，含有半自動(dòng)化高通量篩選工作站的建立，篩選通量和效率高，也為未來的全自動(dòng)化篩選打下了基礎(chǔ)。

       “納米抗體的篩選是一大難題，”郎國竣表示，“通過納米抗體免疫抗體庫和千億級(jí)納米抗體天然抗體庫的組合應(yīng)用，通?？珊Y選獲得數(shù)十到上百個(gè)先導(dǎo)抗體分子。而萬億抗體庫建成后，我們預(yù)期每個(gè)靶點(diǎn)通?？色@得數(shù)百乃至數(shù)千個(gè)納米抗體先導(dǎo)分子，有望徹底解決納米抗體產(chǎn)生的難題！”

       另一方面，三優(yōu)生物還將并行開展的 “萬億級(jí)全人半合成抗體庫”、“萬億級(jí)雙特異抗體庫”一系列建設(shè)，將進(jìn)一步系統(tǒng)解決客戶和合作伙伴的新藥篩選難題，也將推動(dòng)三優(yōu)生物向“國際領(lǐng)先的創(chuàng)新抗體藥研發(fā)平臺(tái)”再前進(jìn)一步。

       目前，三優(yōu)生物搭建了20多個(gè)創(chuàng)新抗體藥物研發(fā)平臺(tái)、30余項(xiàng)體外藥效篩選體系，提供多樣化、個(gè)性化的創(chuàng)新抗體藥物早期研發(fā)服務(wù)。公司的超千億全人抗體庫、超千億納米抗體庫、超千億共同輕鏈雙特異抗體庫、磁陣列小鼠抗體庫、3D抗體深度人源化、極致抗體親和力成熟等一系列創(chuàng)新抗體藥研發(fā)平臺(tái)已經(jīng)上線推廣。通過項(xiàng)目合作、項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓、平臺(tái)授權(quán)、外包服務(wù)、專利授權(quán)、技術(shù)引進(jìn)等方式，公司與恒瑞醫(yī)藥、齊魯制藥、海正藥業(yè)、正大天晴、天境生物等60多家客戶開展合作，同時(shí)孵化數(shù)百個(gè)創(chuàng)新抗體藥物項(xiàng)目。此外，公司還與中山大學(xué)、同濟(jì)大學(xué)、中科大和中科院的開展了項(xiàng)目及研發(fā)合作。

       對(duì)于未來的發(fā)展，郎國竣表示，繼萬億級(jí)納米抗體庫啟動(dòng)，三優(yōu)生物還將有序開展萬億級(jí)全人半合成抗體庫、萬億級(jí)雙特異抗體庫、抗體藥的高通量功能篩選、抗體藥生產(chǎn)用細(xì)胞株構(gòu)建及小試工藝開發(fā)等平臺(tái)建設(shè)。

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