《MAH制度對CRO行業(yè)有何影響？》中提及，MAH制度核心是將藥品上市許可與藥品生產許可分離，讓醫(yī)藥市場各要素靈活流動，可以提高CRO行業(yè)集中度，加快CRO的發(fā)展，從而提高CRO的整體競爭力。而CMO行業(yè)作為醫(yī)藥外包行業(yè)的中下游環(huán)節(jié)，MAH制度對其有更為直接的促進影響。

       一、CMO行業(yè)的主要特點

       1. CMO概述。CMO主要是接受制藥公司的委托，提供產品生產時所需要的工藝開發(fā)、配方開發(fā)、臨床試驗用藥、化學或生物合成的原料藥生產、中間體制造和制劑生產(如粉劑、針劑)，以及包裝等服務。

       從產業(yè)鏈上，CMO上游為精細化工行業(yè)或生物試劑行業(yè)，主要將化學原料等生產成中間體或制劑及生物藥原料，服務于下游制藥公司。產能過剩、過度競爭所引起的新機會、新市場的渴望與需求為國際化分工帶來機遇。

       圖1 CMO 企業(yè)上下游產業(yè)關系

       2. CMO和CRO的關系

       CMO 、醫(yī)藥研發(fā)外包組織（CRO）和醫(yī)藥銷售外包組織（CSO） 都隸屬于醫(yī)藥外包組織，只是各自運營的環(huán)節(jié)不同。

       在新藥研發(fā)產業(yè)鏈上的分工差異：CRO企業(yè)側重于研發(fā)能力的發(fā)展，是技術密集型的醫(yī)藥外包企業(yè)；CMO企業(yè)則具有更高的準入門檻，高超的工藝技能與較大的資產規(guī)模皆是其占領行業(yè)市場的必備條件，是技術和資本密集型的醫(yī)藥外包企業(yè)。

       中國CMO另一個特點是在CRO作為先導下孕育而生。CRO和CMO一樣，相對于企業(yè)內部完成研發(fā)生產等環(huán)節(jié)來說，其主要優(yōu)勢在于可以節(jié)省研發(fā)成本，縮短研發(fā)周期，并充分利用資源，從而提高研發(fā)效率。

       圖2 CRO和CMO 相互之間的關系示意圖

       3. 國內CMO行業(yè)現(xiàn)狀

       與CRO業(yè)務情況相似，中國的CMO市場發(fā)展較晚，目前處于快速發(fā)展階段。由于CMO行業(yè)具有較高的技術門檻，我國進入該細分領域的時間較晚。隨著近年我國經濟和技術的加強，我國CMO行業(yè)開始了快速發(fā)展，國內CMO龍頭企業(yè)陸續(xù)成為跨國制藥公司戰(zhàn)略供應商。

       根據(jù)統(tǒng)計，2011—2016 年中國CMO市場從129 億元增長到 270 億元，5 年復合增長率達到 15.9%，超過全球水平。未來幾年我國 CMO發(fā)展將繼續(xù)增快，預計復合增速達到18%。預計到 2021 年，我國 CMO 行業(yè)市場規(guī)模將達 626 億元，增速水平(18.3%)高于全球CMO平均水平(13.03%)。

       我國CMO行業(yè)發(fā)展空間大。相比于國外較為成熟的CMO體系，我國起步較晚， CMO代表企業(yè)凱萊英、藥明生物、合全藥業(yè)、博騰股份和普洛藥業(yè)等均成立于21世紀前后，2017年，我國CMO 市場規(guī)模僅約占據(jù)全球CMO市場份額的7%， 其中，合全藥業(yè)、凱萊英、博騰股份CMO業(yè)務營收約為全球市場份額的1.13%，行業(yè)發(fā)展空間大。

       二、MAH制度對CMO的影響

       我國現(xiàn)行藥品注冊制度是上市許可與生產許可“捆綁”管理制度，增大了研發(fā)企業(yè)的成本壓力和投資壓力；制藥企業(yè)為追求生產量，盲目擴大產能，重復申請批準文號；相關責任主體權責不清，藥品質量得不到一致性保證；政府行政資源嚴重浪費。我國CMO企業(yè)受此制度所限，產品主要面向國際市場，為國際制藥巨頭承擔工藝開發(fā)、藥品生產等服務，而只能為國內藥企提供技術類服務、臨床藥生產，國內市場的巨大制藥需求難以利用。

       2015年，MAH制度試點啟動，CMO得以打開國內市場。MAH制度使得上市許可與生產許可分離：鼓勵藥物研發(fā)創(chuàng)新、保障藥品供應、遏制低水平重復建設、促進生物醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展。藥品研發(fā)機構、科研人員和藥品生產企業(yè)的研發(fā)熱情被進一步調動，而諸多CMO 企業(yè)則看到了作為受托方所面臨的巨大商業(yè)機會。

       1. MAH制度實現(xiàn)上市許可與生產許可“分離”，降低新藥研發(fā)門檻，促進醫(yī)藥行業(yè)專業(yè)化分工直接促進CMO快速發(fā)展。

       MAH制度推動我國制藥產業(yè)專業(yè)化分工的細化，實現(xiàn)市場要素靈活流動，是我國藥品注冊制度由上市許可與生產許可的“捆綁制”向“分離制”轉型的突破口，使得藥品研發(fā)、生產和銷售分離成為可能。

       在MAH制度下，上市許可持有人可以選擇自產或者委托生產，如若委托生產，上市許可持有人對藥品安全性、有效性及質量可控性負責，生產企業(yè)按合同規(guī)定對上市許可持有人負責，藥品質量責任主體更為明確。

       同時，研發(fā)企業(yè)可以專注于藥物研發(fā)或市場推廣，具有 GMP 資質的 CMO 企業(yè)承接研發(fā)企業(yè)藥品批件進行規(guī)模化生產，術業(yè)專攻下大幅提升藥品產研效率，利好CMO行業(yè)蓬勃發(fā)展。這在制度層面助推了藥品研發(fā)和生產的進一步分工，給中國的創(chuàng)新藥發(fā)展帶來了巨大機遇。是藥品領域落實簡政放權、放管結合、優(yōu)化服務改革的重要舉措，推動了醫(yī)藥經濟和市場的持續(xù)健康發(fā)展。

       圖3 MAH制度責任人明確

       2. MAH制度使得國內的CMO合法化、規(guī)范化，持有人的利益能得到保障，代工企業(yè)得到更大的發(fā)展，也更有利于保障藥品質量和民眾用藥安全。

       在藥品委托生產不被允許的情況下，國內部分CMO承接跨國藥企未在我國上市藥品的生產訂單，另一部分則與委托方合作生產內銷藥品。

       而CMO與委托方合作生產內銷藥品存在隱患。一方面，代工國內產品處于灰色地帶，生產批文在代工企業(yè)手里，委托人處于劣勢，雙方合作一旦出現(xiàn)矛盾，委托人維權困難，生產受到影響，最終兩敗俱傷。另一方面，過去代工生產往往由個人或商業(yè)公司委托操作，產品質量是否安全有待商榷，一旦出現(xiàn)安全事故，由于責任主體不清晰，患者找不到維權對象，政府追責難度也較高。隨著產業(yè)的集約化和專業(yè)化發(fā)展水平的提高，對于監(jiān)管機構來說，監(jiān)管幾家公司一定比監(jiān)管幾千家更容易且高效，整體行業(yè)的藥品質量問題也會越來越少。

       3. 越來越多的國內藥企會選擇和CMO公司進行MAH方面的合作

       2018年6月，藥明康德子公司合全藥業(yè)的合作伙伴歌禮迎來重磅喜訊，旗下的首個抗丙肝1類創(chuàng)新藥戈諾衛(wèi)?（達諾瑞韋，ASC08）獲得國家藥品監(jiān)督管理總局（CNDA）批準上市。戈諾衛(wèi)?是首個由中國本土企業(yè)開發(fā)的直接抗病毒 藥物（DAA），獲十三五國家科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”專項立項支持。合全藥業(yè)也因此成為中國MAH制度試點開展以來首個支持獲批創(chuàng)新藥的受托企業(yè)。

       2018年9月，和記黃埔醫(yī)藥用于治療轉移性結直腸癌的新藥愛優(yōu)特（呋喹替尼膠囊）在國內獲批上市。這是一款境內外均未上市的創(chuàng)新藥，兩年前成為上海MAH改革試點的首批品種之一，如今成為該制度下合全藥業(yè)助力的第二款成功上市的1類創(chuàng)新藥。

       4. MAH制度促進跨國CMO公司在華業(yè)務發(fā)展，借助世界一流的生物制藥和合同生產平臺，中國藥企可加速進入歐美市場，中國生物制藥產業(yè)的核心競爭力將得到進一步加強。

       2017年5月，張江生物醫(yī)藥基地和勃林格殷格翰公司籌建4年的生物制藥基地正式建成啟用，進一步完善了張江園區(qū)生物醫(yī)藥產業(yè)鏈的服務能級，標志著張江園區(qū)可為中國與全球客戶提供符合世界一流標準的生物制藥產品。

       勃林格殷格翰中國生物制藥基地也成為跨國藥企在中國建立的第一個具有國際標準的生物制藥基地。是目前跨國藥企在中國建立的首個且唯一具有國際標準的生物制藥產業(yè)化基地，也是上海規(guī)模、最先進的生物制藥基地，還被選定成為國內首批開展生物制藥合同生產（CMO）改革的試點地之一。

       截至2019年3月，該基地已簽約服務于10余個項目，并與百濟神州、再鼎醫(yī)藥、北?？党扇覐埥瓐@區(qū)的創(chuàng)新企業(yè)簽訂代工合同，所委托生產的三個藥物均為價值25億人民幣年銷售額的創(chuàng)新藥物。

       5. MAH促進CMO和CRO，促使CMO 不斷向上游 CRO 領域延伸，形成“CRO+CMO”一體化服務模式 。

       傳統(tǒng) CMO 服務主要集中在臨床和商業(yè)化階段的藥物制備和工藝開發(fā)，激烈的市場競爭促使 CMO 行業(yè)逐漸向上游 CRO 領域擴張，形成“CRO+CMO”一體化運作模式，即在新藥發(fā)現(xiàn)早期介入，同步藥企研發(fā)各階段，實現(xiàn)各環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)精密銜接、工藝流程整體布局，提高服務效率，保障藥品質量穩(wěn)定性、可持續(xù)性，增強客戶黏性。目前，“CRO+CMO”一體化服務作為一種動態(tài)的商業(yè)模式，正逐漸跨越整個醫(yī)藥價值鏈。

       三、小結

       MAH制度在未來會成為常態(tài)，越來越多的生產經營活動將以CMO方式進行，安全風險增加不可避免，跨區(qū)域、全球化、多點委托等商業(yè)新模式將應運而生，這都倒逼管理水平和方式持續(xù)更新提升，更專業(yè)、更精準、更主動地監(jiān)管將是大勢所趨。

       總之，MAH將大力促進CMO行業(yè)的蓬勃發(fā)展，促進CMO、CRO等一系列的外包服務平臺的產生，將整個生物醫(yī)藥產業(yè)中創(chuàng)新要點從原本的擁有資源轉變成了共享資源，從而使得更多的企業(yè)和團隊能夠從中受益，促進整個生物醫(yī)藥行業(yè)水平的整體提升。

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