一個(gè)世紀(jì)前，一種神秘的疾病在非洲大規(guī)模暴發(fā)并迅速蔓延，十年間在剛果盆地造成50多萬人死亡，在烏干達(dá)奪走20多萬人的生命。

       無論是世代生活在這片土地的非洲人，還是涌入這塊大陸的歐洲殖民者，都不知道病因何來、如何抵抗，只知道染病的人會(huì)**錯(cuò)亂、昏睡不醒，最終死亡。

       人們花了一百多年的時(shí)間試圖了解和控制這種昏睡病。今天，它藏身于最為貧困和偏僻難至的角落，威脅著36個(gè)國家的6500萬人口。

       百年前露面的兇手

       2011年，昏睡病差點(diǎn)把帕拉西德（Placide）從他的母親身邊奪走。這個(gè)5歲的男孩生活在剛果民主共和國的一個(gè)村莊，這是如今昏睡病最為嚴(yán)重的地方。和許多染病的村民一樣，帕拉西德整天昏昏沉沉，十分虛弱，甚至吃飯吃到一半就會(huì)睡著。

       剛果并不是一個(gè)發(fā)達(dá)的國度，一個(gè)個(gè)村莊散落在森林和草原，有些地方還不斷有武裝沖突，專程去一趟醫(yī)療中心并不容易。因此，許多染病的村民面對頭痛發(fā)燒、略感疲憊的癥狀，并不會(huì)太在意，往往只有到了病重之后才會(huì)主動(dòng)求醫(yī)。

       帕拉西德的病情已經(jīng)到了非去不可的地步了。在醫(yī)療中心，他被診斷患有昏睡病，即“非洲人類錐蟲病”（human African trypanosomiasis，簡稱HAT）。醫(yī)務(wù)人員檢查發(fā)現(xiàn)，此時(shí)帕拉西德已經(jīng)進(jìn)入疾病的第2階段，這意味著疾病已經(jīng)開始攻擊他的大腦！這就是他無精打采、神志昏沉的原因。

       而疾病的根源叫做錐蟲，這是一種長度只有0.02毫米左右的寄生蟲。一個(gè)世紀(jì)前的那場昏睡病大流行，正與它有關(guān)。

       當(dāng)時(shí)，英國殖民地烏干達(dá)是疫情最為嚴(yán)重的地區(qū)之一，這場可怕的災(zāi)難引起了英國政府的關(guān)注。于是，政府派出一支由科學(xué)家和醫(yī)生組成的遠(yuǎn)征隊(duì)，尋找昏睡病的病因，而蘇格蘭醫(yī)生大衛(wèi)·布魯斯（David Bruce）也在其中。先前，布魯斯醫(yī)生和他身為微生物學(xué)家的妻子曾前往南非，研究當(dāng)?shù)匾环N叫做“那加那”的疾病。與昏睡病類似，那加那病會(huì)導(dǎo)致牛、馬等牲畜虛弱、昏睡和死亡。布魯斯夫婦發(fā)現(xiàn)，這些家畜在被一種叫采采蠅（tsetse fly）的昆蟲叮咬后就有機(jī)會(huì)患病。而在患病動(dòng)物的血液中，他們發(fā)現(xiàn)了一種新寄生蟲。根據(jù)這些觀察結(jié)果，他們敏銳地猜測，牲畜所患的那加那病和采采蠅、寄生蟲之間有聯(lián)系。

       正是由于這一段獨(dú)特的經(jīng)歷，1903年，被派往烏干達(dá)負(fù)責(zé)調(diào)查昏睡病病因的布魯斯醫(yī)生很快就研究確認(rèn)，與那加那病有關(guān)的寄生蟲，也正是造成人們感染昏睡病的兇手！為了紀(jì)念他的貢獻(xiàn)，這種致病寄生蟲被命名為“布氏錐蟲”（Trypanosoma brucei）。

       在科學(xué)家揭發(fā)出昏睡病“兇手”布氏錐蟲和“幫兇”采采蠅之后，人們開始采取相應(yīng)的措施來控制疾?。毫鲃?dòng)工作隊(duì)在有感染風(fēng)險(xiǎn)的人群中組織了主動(dòng)篩查工作，國際社會(huì)提供了噴灑殺蟲劑滅除傳播媒介采采蠅，撲殺疑似攜帶疾病的野生動(dòng)物等支持。在多方努力之下，昏睡病曾一度得到有效控制。在1940年代，非洲每年報(bào)告的病例數(shù)約為5萬。到1960年代中期，按照世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，整個(gè)非洲大陸報(bào)告發(fā)生的病例不足5000例。照這個(gè)趨勢，我們很快就能消滅這種疾病。

       然而在復(fù)雜的政局面前，人類與疾病數(shù)十年的斗爭顯得不堪一擊——非洲的戰(zhàn)亂和暴動(dòng)破壞了已有的成果，無可避免地導(dǎo)致昏睡病卷土重來。在1990年代，昏睡病又一次流行，病例數(shù)飆升到50年前的水平，1999年時(shí)病例將近3.7萬。

       攻克昏睡病，需要去最遙遠(yuǎn)的角落

       昏睡病肆虐之下，我們的治療方法卻捉襟見肘。

       直到2009年以前，針對錐蟲感染最常使用的藥物之一是美拉胂醇（melarsoprol）。顧名思義，這是一種砷的衍生物，藥物的**會(huì)導(dǎo)致每20個(gè)病人里就有1人死于不良反應(yīng)。不僅如此，在某些疫區(qū)還發(fā)現(xiàn)，這種藥的耐藥性開始上升。

       另一種**較小的特效藥物叫依氟鳥氨酸（eflornithine），在1990年被批準(zhǔn)用于治療昏睡病。然而，這種藥物的療程復(fù)雜，難以施用。尤其是在昏睡病高發(fā)的非洲農(nóng)村地區(qū)，醫(yī)療設(shè)備和醫(yī)務(wù)人員的緊缺讓這種治療方案的實(shí)施面臨重重阻礙。

       2009年，包括非營利性藥物研發(fā)組織DNDi（被忽視疾病藥物倡議）、無國界醫(yī)生組織等在內(nèi)的國際合作組織開發(fā)了一種稱為NECT的聯(lián)合療法，由硝呋替莫和依氟鳥氨酸聯(lián)合使用，比單用依氟鳥氨酸簡便，安全性和治療效果也大大改善。

       確診患有昏睡病后，帕拉西德接受的正是NECT的治療。由于它只適用于晚期昏睡病，在用藥之前，醫(yī)生們還需要確認(rèn)寄生蟲是否真的已經(jīng)進(jìn)入了他的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。為此，醫(yī)生們必須將注射器的針頭從帕拉西德的后腰刺入脊椎，取出椎管內(nèi)的腦脊液，檢驗(yàn)其中是不是有錐蟲的存在，這段經(jīng)歷讓他痛苦不堪。

       這還沒有包括接下來的連續(xù)14天靜脈注射。

       NECT療法最終治愈了帕拉西德的昏睡病，但腰椎穿刺的痛苦給小小年紀(jì)的他留下了陰影。多年后，當(dāng)醫(yī)療人員問他是否還記得小時(shí)候那場差點(diǎn)奪走他性命的疾病，他點(diǎn)點(diǎn)頭，指了指后腰。

       而在非洲，帕拉西德還算是幸運(yùn)的。在當(dāng)?shù)?，并沒有多少人有條件住上兩周醫(yī)院——對成年患者來說，這么長的住院時(shí)間意味著失去工作和收入，加劇貧困。更別說長途跋涉前往醫(yī)療中心還可能需要額外的時(shí)間和費(fèi)用。此外，醫(yī)療中心的后勤設(shè)備和人員配備極度有限，患者住院期間需要家人提供食物，進(jìn)一步加重家庭負(fù)擔(dān)。

       更不用說在一些更為偏僻和飽受戰(zhàn)亂影響的地區(qū)，輸液包的運(yùn)輸、電力和無菌設(shè)備的供應(yīng)也都是問題。甚至，醫(yī)院都很難找到具有腰椎穿刺和靜脈注射技術(shù)的醫(yī)務(wù)人員，這讓昏睡病患者難以獲得有效診治。

       有沒有更好的治療方法？

       首款全口服新藥

       開發(fā)更“好”的療法意味著要滿足很多條件：安全有效，施用方便簡單，足以由非專業(yè)人員提供，不需要長時(shí)間依賴衛(wèi)生服務(wù)，可以讓患者在家中治療，并且適用于早期和晚期昏睡病，以避免通過令人痛苦的腰椎穿刺來確認(rèn)疾病階段。

       另一方面，如今昏睡病只影響撒哈拉沙漠以南地區(qū)的貧窮國家人民，世界上大多數(shù)地區(qū)的人不會(huì)覺得自己受到它的威脅，因此這種疾病難以得到公眾、企業(yè)、政府的關(guān)注。但眾所周知，新藥物的研發(fā)需要投入極大的資源，誰愿意來承擔(dān)這樣的任務(wù)？

       曾開發(fā)出NECT聯(lián)合療法的DNDi勇敢接受了新挑戰(zhàn)。“昏睡病是我們主要關(guān)注的一個(gè)領(lǐng)域，”在DNDi負(fù)責(zé)藥物研發(fā)項(xiàng)目的查爾斯·莫布雷（Charles Mowbray）博士說，“我們一直在努力找出一些使用簡便的口服療法，以便將它們分發(fā)到最基礎(chǔ)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，甚至是對基礎(chǔ)設(shè)施要求的鄉(xiāng)村機(jī)構(gòu)。”

       2011年，DNDi開啟了先導(dǎo)化合物的快速篩選，以對抗細(xì)胞內(nèi)的寄生蟲。作為長期合作伙伴，藥明康德研究服務(wù)部藥物研發(fā)國際服務(wù)部（IDSU）團(tuán)隊(duì)很高興能夠在短短2年時(shí)間內(nèi)，協(xié)助DNDi完成了近20個(gè)結(jié)構(gòu)類似的5-硝基咪唑（5-nitroimidazole）衍生物化合物，以及上百個(gè)苯并氧雜硼（benzoxaborole）化合物的設(shè)計(jì)與合成。在此基礎(chǔ)上，DNDi快速啟動(dòng)了生物測試，分別從中篩選出非昔硝唑（fexinidazole）和acoziborole（SCYX-7158），作為臨床前候選化合物提交。

       2012年，DNDi在剛果和中非民主共和國的多處，包括帕拉西德曾接受過治療的醫(yī)療中心在內(nèi)，啟動(dòng)了非昔硝唑治療昏睡病的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，最終在2017年完成試驗(yàn)。對200多萬人進(jìn)行昏睡病篩查后，研究人員們納入了包括早期和晚期兩個(gè)疾病階段的749名昏睡病患者，并在成人患者和兒童患者中都驗(yàn)證了該藥作為一線療法的有效性和安全性。

       臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果很快讓非昔硝唑在2018年11月正式獲得了歐洲藥物管理局的批準(zhǔn)。幾周后，它在剛果民主共和國注冊上市。這不僅是30年來首款對晚期昏睡病有療效的新藥，更是一種被證明對昏睡病早、晚期都有效的全口服藥，這意味著可以讓患者少住院，少做腰椎穿刺。

       “那些昏睡癥的患者大多來自剛果最偏遠(yuǎn)的地區(qū)，是最弱勢的群體，他們需要的是一種安全、高效并且簡單的治療方法。”負(fù)責(zé)非昔硝唑臨床試驗(yàn)的顧問專家維克托·康德（Victor Kande）醫(yī)生說道：“全口服的昏睡病藥物是我從業(yè)幾十年來的夢想?，F(xiàn)在，非昔硝唑?qū)崿F(xiàn)了我的這一夢想。在戰(zhàn)勝昏睡病這一致命疾病的歷程中，它是一個(gè)巨大的飛躍。”

       另一款在研新藥Acoziborole（SCYX-7158）于2015年在法國完成了1期試驗(yàn)。這項(xiàng)對128名健康志愿者的試驗(yàn)驗(yàn)證了其安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。2016年在剛果民主共和國，研究人員們啟動(dòng)了關(guān)鍵性臨床2/3期試驗(yàn)，在早期階段和晚期階段的患者中評估單次口服的有效性和安全性。截至2019年2月，登記的患者已有191例。未來，它有望為這些最為貧困的患者帶來又一款新療法。

       后記

       盡管昏睡病被稱為被忽視疾病，但沒有一個(gè)生命可以被忽視。現(xiàn)在，新的口服療法將幫助最偏遠(yuǎn)的昏睡病患者滿足治療需求，最終邁向世界衛(wèi)生組織定下的目標(biāo)：人類到2020年徹底消滅這種疾病。

       更令人欣喜的是，昏睡病新藥的成功例子也正激勵(lì)來自公共衛(wèi)生、臨床醫(yī)學(xué)、合成化學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域的專家，合力在向利什曼?。↙eishmaniasis）、查加斯?。–hagas）、絲蟲感染病等更多“被忽視疾病”發(fā)起攻堅(jiān)戰(zhàn)。期待在我們的有生之年就可以看到這些“被忽視的疾病”成為“被消滅的疾病”。

       參考資料：

       [1] Human African trypanosomiasis. Retrieved Apr. 10,

       [2] 被人遺忘的昏睡病。Retrieved Apr. 10, from https://songshuhui.net/archives/285

       [3] HUMAN AFRICAN TRYPANOSOMIASIS / SLEEPING SICKNESS. Retrieved Apr. 10,

       [4] FEXINIDAZOLE (HAT). Retrieved Apr. 10,

       [5] ACOZIBOROLE. Retrieved Apr. 10,

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