最近幾年隨著癌癥免疫治療的快速發(fā)展，多種癌癥已經(jīng)取得了顯著的治療效果，但是由于原發(fā)性或獲得性耐藥的影響，大多數(shù)惡性腫瘤的完全和持續(xù)反應(yīng)仍然較少。因此，需要明確癌癥的抗性機(jī)制，設(shè)計(jì)的治療策略以預(yù)防和阻止疾病復(fù)發(fā)。近期研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，Hippo-YAP/TAZ信號(hào)通路可能在介導(dǎo)對(duì)主要癌癥治療類(lèi)型的耐藥性中發(fā)揮核心作用。
Hippo信號(hào)通路最初是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的，是控制器官大小的主要發(fā)育通路。Hippo信號(hào)通路在哺乳動(dòng)物中保守，有激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)構(gòu)成。其中MST1/2激酶由支架蛋白如SAV1和NF2/MERLIN促進(jìn)，磷酸化和激活LATS1/2激酶和調(diào)節(jié)蛋白MOB1?；罨腖ATS1/2依次磷酸化YAP和TAZ，引發(fā)與14-3-3和b-TrCP的結(jié)合，分別介導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)保留和蛋白酶體降解（如圖一所示）。研究證實(shí)YAP/TAZ在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)生長(zhǎng)、存活、炎癥、血管生成、機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等方面有重要作用。
越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)Hippo-YAP/TAZ信號(hào)通路已經(jīng)成為靶向治療、化療、放射及潛在的免疫療法耐藥性的關(guān)鍵。響應(yīng)于各種癌癥療法，上游信號(hào)可以通過(guò)Hippo信號(hào)通路的多種蛋白來(lái)激活YAP/TAZ。YAP/TAZ激活屬于EGFR和RAS/MAPK阻斷的中樞旁路機(jī)制，通過(guò)轉(zhuǎn)錄PD-L1和極化和募集MDSC所需的細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)免疫抑制。多種靶向YAP/TAZ抑制劑正在臨床試驗(yàn)中，如CTGF、AXL和Bcl-xl。
YAP/TAZ在靶向治療方面的耐藥機(jī)制研究
靶向治療可以抑制對(duì)癌癥生長(zhǎng)和存活具有關(guān)鍵作用的分子和通路，已有多種抗體藥物用于癌癥治療，并且取得不錯(cuò)的療效。但是很好患者會(huì)對(duì)靶向治療產(chǎn)生原發(fā)性或獲得性耐藥，接下來(lái)，我們將討論YAP/TAZ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)是如何通過(guò)激活替代存活通路或抗細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)幫助腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸的機(jī)制。
BRAF和MEK抑制劑的聯(lián)合治療可以使黑色素瘤腫瘤快速消退，但會(huì)產(chǎn)生耐藥性。在BRAF抑制劑抗性機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)激活MST1/2-LATS1/2激酶級(jí)聯(lián)，負(fù)調(diào)節(jié)YAP/TAZ活性。KRAS、HRAS和NRAS的RAS家族經(jīng)常在癌癥中發(fā)生突變。在晚期胰 腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）基因小鼠模型中，分析腫瘤復(fù)發(fā)的基因，發(fā)現(xiàn)Yap基因位點(diǎn)的擴(kuò)增。另外，Yap是促進(jìn)人KRAS突變結(jié)腸癌細(xì)胞系中KRAS敲低存活的因素。最近的一項(xiàng)研究也表明，YAP消融能夠克服肺癌細(xì)胞對(duì)MEK和TBK/JAK抑制劑聯(lián)合治療的耐藥性?？傊?，這些研究為Hippo-YAP/TAZ信號(hào)傳導(dǎo)參與多種惡性腫瘤靶向治療耐藥性的發(fā)展提供了具體證據(jù)。
YAP/TAZ信號(hào)在化療方面的耐藥性機(jī)制研究
化療是常規(guī)的癌癥治療手段，這里主要討論非特異性抑制細(xì)胞分裂的藥物，如抗微管、抗代謝物和DNA損傷劑等。抗微管藥物通過(guò)破壞微管的組裝或分解來(lái)阻斷有絲分裂并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，如紫杉烷。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)紫杉烷的抗性與YAP/TAZ上游調(diào)節(jié)失調(diào)有關(guān)。直接靶向LATS2 mRNA翻譯可以產(chǎn)生抗性，激活YAP。miR-181c在PDAC中上調(diào)并通過(guò)直接抑制多個(gè)Hippo途徑組分（包括MST1、LATS2、MOB1和SAV1）的翻譯來(lái)促進(jìn)紫杉烷抗性。CDK1通過(guò)磷酸化LATS1/2和YAP/TAZ使卵巢癌細(xì)胞對(duì)紫杉烷敏感。經(jīng)過(guò)紫杉烷治療后，CDK1直接磷酸化YAP/TAZ，降低TAZ蛋白穩(wěn)定性。YAP/TAZ還可通過(guò)經(jīng)典轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)CTGF和CYR61間接促進(jìn)紫杉烷抗性，CTGF和CYR61通過(guò)上調(diào)抗細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-xL、cIAP1和survivin來(lái)抑制紫杉烷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，同時(shí)通過(guò)整合素介導(dǎo)的MAPK或NF-kB活化來(lái)抑制p53。
YAP/TAZ信號(hào)在免疫治療方面的耐藥性機(jī)制研究
免疫治療在癌癥治療中的良好療效，讓人們看到了癌癥治愈的曙光。在這里，我們簡(jiǎn)單討論Hippo-YAP/TAZ信號(hào)在調(diào)節(jié)癌癥免疫治療反應(yīng)中的潛在作用。已有多項(xiàng)研究證實(shí)PD-L1是YAP/TAZ的直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，比如在人乳腺癌、NSCLC、間皮瘤和黑素瘤細(xì)胞中，激活YAP/TAZ，可以使PD-L1表達(dá)上調(diào)。YAP還可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)抑制T細(xì)胞功能。這些細(xì)胞因子有IL-6、CSF1-3、TNFA、IL-3、CXCL1/2、CCL2等，驅(qū)動(dòng)MDSC的募集和極化，使T細(xì)胞失活，或誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。
結(jié)束語(yǔ)
耐藥性是癌癥治療中的主要挑戰(zhàn)，新的研究表明YAP/TAZ信號(hào)傳導(dǎo)的失調(diào)可能是對(duì)各種靶向和化學(xué)療法的內(nèi)在和獲得性抗性的主要機(jī)制。盡管YAP/TAZ信號(hào)與癌癥治療耐藥性的機(jī)制還沒(méi)有完全清晰，但是隨著細(xì)胞因子與YAP/TAZ相關(guān)性研究的深入，這一理論已經(jīng)在免疫治療方面得到重視。義翹神州經(jīng)過(guò)十多年的研發(fā)生產(chǎn)，已經(jīng)成功表達(dá)近百種的細(xì)胞因子蛋白產(chǎn)品，并生產(chǎn)制備GMP級(jí)別的產(chǎn)品供科研或藥物研發(fā)生產(chǎn)使用。
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參考文獻(xiàn)：
1. YAP/TAZ Signaling and Resistance to Cancer Therapy
2. The Hippo pathway in organ size control, tissue regeneration and stem cell self-renewal
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