Daniel Cohen博士是世界著名的遺傳學家和現(xiàn)代遺傳學的先驅(qū)。他在法國Généthon實驗室的工作對人類基因組圖譜的發(fā)布做出了杰出的貢獻。隨后，他將大數(shù)據(jù)和自動化引入基因組學的研究，他和他的團隊第一次證明可以用超快速計算來加快DNA樣本的分析。

       然而，在基因組學出現(xiàn)25年后，它給世界帶來的革命性醫(yī)療突破卻不如很多人的預期。如今，Cohen博士是一家名為Pharnext的法國醫(yī)藥公司的首席執(zhí)行官。在他看來，基因多效性（pleiotropy）是讓藥物研發(fā)人員在攻克世界上的頑疾時一籌莫展的原因之一。“身體中任何蛋白都有很多功能，”他說：“就好比你作為一個人在社會中有很多功能。”

       Cohen博士不但意識到基因多效性的重要性，而且他認為借助人工智能（AI），Pharnext和其它醫(yī)藥公司在不久的將來，能夠利用它來開發(fā)創(chuàng)新藥物組合，治療多種疾病。

       老藥新用，AI助力開發(fā)創(chuàng)新組合療法治療罕見病

       在Pharnext公司，Cohen博士和他的團隊使用AI賦予了“老藥新用”新的定義。他們可以從已有藥物中發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物組合，讓組合療法產(chǎn)生單個成分無法達到的治療效果。他們的長遠目標是利用機器學習來精簡藥物開發(fā)的過程，更為有效地構(gòu)建藥物研發(fā)管線。

       與Pharnext公司擁有相同理念的公司還包括像谷歌和IBM這樣的科技巨頭，以及像Insilico Medicine，Recursion Pharmaceuticals，和BenevolentAI這樣的初創(chuàng)公司。它們都深入投資AI工具，使用它們來分析上百萬藥物樣本和患者數(shù)據(jù)，從中發(fā)現(xiàn)具有重要意義的規(guī)律。

       而Pharnext公司10多年來應用AI解決醫(yī)學問題的努力達到了一個重要的里程碑。去年10月，Pharnext開發(fā)的組合療法PXT3003，在治療腓骨肌萎縮癥1A亞型（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT1A）的3期臨床試驗中獲得了積極結(jié)果。CMT1A是一種神經(jīng)退行性疾病，致病的主要原因是患者攜帶的PMP22基因拷貝擴增，導致PMP22蛋白水平上升。這會導致保護神經(jīng)的髓鞘損傷，神經(jīng)也會逐漸死亡，肌肉出現(xiàn)萎縮。

       3期臨床試驗結(jié)果表明PXT3003不但能夠穩(wěn)定CMT患者的病情，而且能夠幫助細胞再生?；颊叩膬身棜埣矙z測指標出現(xiàn)了統(tǒng)計顯著改善，而其它現(xiàn)有療法只能延緩患者衰退的速度。基于這些結(jié)果，F(xiàn)DA今年2月授予了這一療法快速通道資格，這款創(chuàng)新組合療法有望在2020年上市。值得一提的是，這款在研新藥已經(jīng)在中國獲得了優(yōu)先審評資格，有望加速進入中國，為CMT1A患者造福。

       這不僅是治療CMT方面邁出重要一步，而且人工智能縮短藥物開發(fā)路徑的能力具有深遠的影響。臨床前檢測和臨床試驗通常需要8-10年的時間，從頭開始開發(fā)一款創(chuàng)新藥可能為這一過程再加上7年以上的時間。而PXT3003的開發(fā)過程與之相比簡潔了許多，AI幫助Pharnext選擇了三款已有藥物構(gòu)成了新的組合：巴氯芬（baclofen）是一款肌肉松弛劑；納曲酮（naltrexone）用來治療阿 片類藥物依賴性；和山梨糖醇（sorbitol）通常用作瀉藥。因為這些藥物已經(jīng)被廣泛使用，Pharnext公司可以跳過檢驗安全性的1期臨床試驗，并且消除了“從頭開始”的藥物開發(fā)階段。

       除了這一研發(fā)項目之外，Pharnext還將進行治療阿茲海默病的2期臨床試驗和治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）的2期臨床試驗，治療這兩種疾病的在研療法也是利用AI從已有藥物中構(gòu)建的新組合療法。如果這些試驗獲得成功，這種藥物開發(fā)模式可能掀起“老藥新用”的熱潮。

       基于網(wǎng)絡理論，人工智能幫助解決生物學的復雜性

       在現(xiàn)代遺傳學研究的初期，幾乎沒有人預見到疾病生物學蘊含的巨大復雜性。在人類基因組圖譜最初完成時，人們以為獲得了人體如何工作的一本說明書。根據(jù)基因組圖譜，我們就能夠找到解釋特定疾病的那個基因，并且?guī)椭l(fā)現(xiàn)治愈疾病的療法。

       一定程度上說，這些研究確實為我們帶來了無上的瑰寶。例如遺傳學家Nancy Wexler博士通過研究委內(nèi)瑞拉亨廷頓病患者的家族史，最終發(fā)現(xiàn)了在單個基因上的突變能夠預測一個人會不會得上這一疾病。

       然而，科學家們很快發(fā)現(xiàn)基因與疾病之間的聯(lián)系并不總是那么簡單，像癌癥和阿茲海默病這樣的復雜疾病并不是因為一個基因的突變而產(chǎn)生。如今，Cohen博士和其它有識之士認為“化繁為簡”的科研方式與藥物開發(fā)的效率下降之間有著重要的聯(lián)系。這種效率下降導致一款新療法獲得FDA批準的成功率只有10%，而且藥物開發(fā)成本迅速上升。

       近年來，科學家們開始在網(wǎng)絡理論的幫助下開始解決生物復雜性的問題。網(wǎng)絡理論的著名科學家，東北大學（Northeastern University）的Albert-László Barabási博士認為，疾病就像一個壞信號通過網(wǎng)絡從基因傳播到蛋白，再傳播到細胞和組織，直到所有對網(wǎng)絡的擾亂最終表現(xiàn)為我們通常熟悉的疾病癥狀。

       復雜疾病是無數(shù)種影響的綜合結(jié)果，因為基因多效性意味著任何蛋白可能在身體的不同部位發(fā)揮作用。像Pharnext這樣的初創(chuàng)公司假設藥物也可以具有多效性，它們可以與多種蛋白互動，在體內(nèi)可以產(chǎn)生多種作用。想要發(fā)現(xiàn)能夠解決復雜疾病的藥物組合，我們必須把機器學習從海量數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)規(guī)律的重要能力，與疾病發(fā)生的結(jié)構(gòu)化機制有機地結(jié)合在一起。

       而這需要計算機科學家和生物學家之間合作關系的進化。新一代的機器學習手段能夠吸收非常多的數(shù)據(jù)，并且發(fā)現(xiàn)超越相關性的洞見。然而，駕馭這些“深度學習”神經(jīng)網(wǎng)絡，讓它們能夠產(chǎn)生預測能力，仍然需要構(gòu)筑一些精密的算法系統(tǒng)。

       GNS Healthcare公司的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Colin Hill先生就是構(gòu)筑這些算法系統(tǒng)的工程師之一。他在麻省劍橋創(chuàng)建的公司已經(jīng)花了18年的時間開發(fā)一種稱為REFS的計算機系統(tǒng)。GNS公司已經(jīng)從安進（Amgen）公司的風投部和新基公司，以及其它投資人那里募集了3800萬美元，致力于構(gòu)建和調(diào)試疾病的計算機模型。在最近發(fā)表的一系列研究中，GNS詳細描述了REFS系統(tǒng)模擬像帕金森病這樣的復雜疾病時表現(xiàn)出的潛力。

       帕金森病是一種非常復雜的神經(jīng)退行性疾病，它的復雜性和導致疾病的多效性因子讓已有療法的療效非常不一致。然而對于帕金森病來說，基因缺陷導致的一系列網(wǎng)絡相互作用具有特定的特征，而且運動能力的破壞是疾病進展最可靠的指標。通過將帕金森病患者和健康對照組的遺傳信息導入REFS系統(tǒng)，它可以幫助GNS生成超過100個計算機模型，預測導致運動功能惡化的機制。這些模型可以幫助發(fā)現(xiàn)原先未知的基因突變，它們可能加快疾病惡化速度。

       這只是這一模型的第一步應用。使用這些發(fā)現(xiàn)，GNS能夠讓計算機模擬5000種不同的隨機對照臨床試驗，每一個臨床試驗用來預測不同治療方法會帶來什么樣的疾病進展。這種迅速的檢測比用真正人類臨床對照試驗來獲得同樣的結(jié)果要迅速得多。GNS公司已經(jīng)與其它醫(yī)藥企業(yè)達成合作，應用類似的手法來篩選治療糖尿病、ALS、多發(fā)性骨髓瘤、和乳腺癌等疾病的潛在療法。

       “我們現(xiàn)在具有了在計算機上創(chuàng)建人類患者和疾病的替代模型的能力。我們可以使用它們來對每一個藥物進行檢測，并且預測哪些療法會對什么樣的患者有效。”Colin Hill先生說。

       這種模擬已經(jīng)不再只是發(fā)現(xiàn)相關性。它在回答因果性的問題。如果我們將藥物甲給與了特定患者，而不是藥物乙，會發(fā)生什么？能夠模擬并且回答這種假想問題的能力是AI領域最近才出現(xiàn)的新進展。根據(jù)GNS公司的技術顧問，加州大學洛杉磯分校的計算機教授和AI資深研究人員Judea Pearl博士的描述，真正的智能需要從發(fā)現(xiàn)規(guī)律的層面上再進一步，能夠基于這些規(guī)律進行分析，推斷出假想情況下會發(fā)生什么。數(shù)據(jù)本身如果與機制相關的任何理念脫節(jié)，就不能提供任何真正的洞見。

       2000到3的篩選過程，AI重新定義“藥物發(fā)現(xiàn)”

       再回到Pharnext公司的例子，Cohen博士對Pharnext公司的前景十分看好。同時他也很清楚地認識到AI技術的局限性。谷歌的人工智能AlphaZero在不需要借助任何人類棋譜的情況下，可以在圍棋比賽中能夠戰(zhàn)勝世界的頂尖人類棋手。然而，Cohen博士指出，圍棋的規(guī)則并不復雜，AlphaZero能夠完全掌握這些規(guī)則。而在生物學領域，因為多效性的存在，我們還不了解，可能永遠不能了解所有的規(guī)則。

       然而，精心設計的AI系統(tǒng)能夠讓Pharnext根據(jù)已知的規(guī)則來構(gòu)建模型并且依靠它們來做出選擇。從10000個已知藥物中，藥物開發(fā)模型選出了2000種專利已經(jīng)過期，并且已經(jīng)上市的藥物，這些藥物已經(jīng)被監(jiān)管機構(gòu)認為有效和安全。

▲PXT3003的篩選過程（圖片來源：Pharnext公司官網(wǎng)）

       為了開發(fā)治療CMT的療法，Pharnext公司先花了一年的時間構(gòu)建這一疾病的網(wǎng)絡模型。與GNS的帕金森病模型相似，這一網(wǎng)絡模型能夠顯示基因突變?nèi)绾瓮ㄟ^各種級聯(lián)反應，導致神經(jīng)和肌肉障礙?；谶@個模型，計算機算出57個候選藥物，它們靶向級聯(lián)反應中的不同節(jié)點。Pharnext公司然后在體外試驗中對這些藥物進行檢測，篩選出22款藥物進行動物試驗，最終找出3種藥物的組合進入臨床試驗。而最近積極的3期臨床試驗結(jié)果，證實了PXT3003這款組合療法確實對級聯(lián)反應的多個節(jié)點起到了作用。

       Pharnext只用了3年時間進行PXT3003的臨床前開發(fā)，沒有AI模型的幫助，臨床前檢測需要的時間將長很多，Cohen博士說，2000個藥物可以構(gòu)成十億種組合，如果在使用體外試驗檢測這些組合將會帶來無數(shù)假陽性結(jié)果和失敗。

       Pharnext和GNS公司的進展表明AI技術正在不斷成長，它也帶動了藥理學的成長。人工智能發(fā)展的一個重要分界點，是擁有推斷因果性的能力，并且用它來探索假想問題的答案。這些公司的計算機模型正在沿著這一方向進發(fā)。

       在新藥研發(fā)成本動輒上億美元的今天，AI驅(qū)動的“老藥新用”可能幫助醫(yī)藥企業(yè)從已經(jīng)花費上千億美元研制的藥物中挖掘更多的價值。“你不一定需要設計新藥，”Cohen斷言：“我的感覺是只需要50種藥構(gòu)成不同的組合，就可以治療所有疾病。”這將意味著我們需要改變“藥物發(fā)現(xiàn)”的定義。

       參考資料：

       [1] Adding Artificial Intelligence to Drug Discovery. Retrieved April 2, 2019, from https://www.genengnews.com/insights/adding-artificial-intelligence-to-drug-discovery/

       [2] How A.I. Is Finding New Cures in Old Drugs. Retrieved April 2, 2019, from http://fortune.com/longform/ai-drugs-pharma-pharnext-cmt/

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