T細(xì)胞負(fù)責(zé)抵御病原體感染、腫瘤形成，同時也是腫瘤免疫療法調(diào)動的主要細(xì)胞。但是，癌細(xì)胞很狡猾，有多種逃避免疫系統(tǒng)篩查、攻擊的技巧。
所以，即便是腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL，抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，包括殺傷性T細(xì)胞）存在，腫瘤也依然會繼續(xù)生長、擴(kuò)散。這主要與TIL細(xì)胞會功能性衰竭或者對腫瘤無反應(yīng)有關(guān)，在腫瘤微環(huán)境中，免疫細(xì)胞會缺氧、缺乏營養(yǎng)物質(zhì)、受腫瘤細(xì)胞抑制，這些情況都會導(dǎo)致抗腫瘤功效不佳。
如何讓免疫細(xì)胞更有活力、促進(jìn)腫瘤免疫療法（例如CAR-T，PD-1/L1等）的功效？3月29日，《Science》期刊發(fā)表了一篇最新文章，揭示了即便有抗癌免疫細(xì)胞，腫瘤依然繼續(xù)生長的一種機(jī)制。這為提高癌癥免疫治療效果提供了新思路。
奇妙的“鉀離子”
來自國家癌癥研究所（NCI）癌癥研究中心（CCR）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，垂死的癌細(xì)胞會釋放鉀離子（potassium），這一高濃度的化合物會損害T細(xì)胞的代謝和營養(yǎng)攝取，導(dǎo)致其進(jìn)入饑餓狀態(tài)從而“罷工”。
但是，奇妙的是，高水平的鉀離子同時又會讓T細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)修飾發(fā)生變化，使其保持“干細(xì)胞的特性”。也就是說，在腫瘤中，這些類似干細(xì)胞的T細(xì)胞（stem-cell-like T cells）只會不斷自我復(fù)制，但是無法進(jìn)一步分化、成熟形成殺傷性T細(xì)胞。
這意味著，即便有T細(xì)胞存在，但是因?yàn)?ldquo;干細(xì)胞特性”，腫瘤并不會受到攻擊，從而繼續(xù)發(fā)展。這或許可以解釋“癌細(xì)胞為什么會在T細(xì)胞的攻擊下繼續(xù)生長”了。
研究人員推測，利用這一“干細(xì)胞特性”，有望提高癌癥免疫療法的效果。
研究團(tuán)隊(duì)以“Waddington valley”描述自然條件下T細(xì)胞分化（左邊），以及鉀離子環(huán)境中T細(xì)胞保持“干細(xì)胞特性”（右邊）的示意圖（圖片來源：Science）
提高癌癥免疫療法的“秘鑰”
目前，免疫療法已經(jīng)為癌癥患者帶來了積極的希望，特別是一些晚期患者實(shí)現(xiàn)了完全緩解。但是，癌癥免疫療法的響應(yīng)率只有20-30%，許多患者體內(nèi)的腫瘤對療法沒有反應(yīng)，科學(xué)家們正在努力尋找原因。
此外，一些免疫療法，例如CAR-T和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，會受到T細(xì)胞壽命的限制。腫瘤內(nèi)的抗癌T細(xì)胞會“耗盡”并死亡。所以，研究人員正在探索如何幫助用于免疫治療的T細(xì)胞維持更長的時間，甚至于促使它們復(fù)制、擴(kuò)增。
現(xiàn)在，“鉀離子”的出現(xiàn)讓大家看到了希望。在這項(xiàng)新研究中，CCR醫(yī)學(xué)博士Nicholas Restifo帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，高鉀離子環(huán)境下培養(yǎng)的T細(xì)胞同樣擁有“干細(xì)胞特性”。
更重要的是，當(dāng)研究人員從腫瘤（實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)）組織中提取出這類T細(xì)胞，將其注入患者體內(nèi)（類似于過繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移策略）。結(jié)果顯示，這類“干性”T細(xì)胞可以在體內(nèi)發(fā)育成熟為殺傷性T細(xì)胞，進(jìn)而對抗癌癥。
而且，相比于生活在正常水平鉀離子中的T細(xì)胞，生活在高濃度鉀離子環(huán)境下的T細(xì)胞能夠更好地縮小小鼠體內(nèi)的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)暴露于高濃度的鉀離子中，無論是從患者腫瘤組織中提取的T細(xì)胞，還是遺傳改造的抗腫瘤T細(xì)胞，都能夠持續(xù)生長，且改善免疫療法的效果。
最后，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，當(dāng)他們使用特定藥物來模擬鉀離子對T細(xì)胞的影響時，這些藥物同樣可以提高T細(xì)胞繼續(xù)生長、消除腫瘤的能力。這意味著，這些藥物能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞的“干細(xì)胞特性”，從而作為增強(qiáng)癌癥免疫療法的策略。
Nicholas Restifo表示，他們正在利用T細(xì)胞的干細(xì)胞特性來對抗癌癥。他相信：“這項(xiàng)研究有助于我們更好地了解癌癥免疫療法，同樣也為達(dá)成更好、更持久的療法提供線索。”
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