就在幾個(gè)月前，DeepMind推出了AlphaFold系統(tǒng)，這個(gè)被稱為生物界“AlphaGo”的系統(tǒng)能夠預(yù)測(cè)并生成蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)。而近日，來自MIT的研究人員開發(fā)了一個(gè)新的研究模型，能夠直接預(yù)測(cè)氨基酸鏈片段是如何決定蛋白質(zhì)功能的。這一發(fā)現(xiàn)可以幫助研究人員設(shè)計(jì)和測(cè)試新的蛋白質(zhì)，從而用于藥物研發(fā)和生物學(xué)研究。
我們都知道，蛋白質(zhì)是維持我們生命所必需的龐大而復(fù)雜的物質(zhì)。蛋白質(zhì)具體能完成什么樣的功能，主要取決于它獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)。因此了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，對(duì)于預(yù)測(cè)其對(duì)某些藥物的反應(yīng)來說，是一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)。
然而，盡管有了數(shù)十年的研究和多種成像技術(shù)的輔助，我們?nèi)匀恢涣私獾搅藷o數(shù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的很小一部分，還有很多未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)功能尚未揭曉。針對(duì)這一情況，來自MIT的研究人員開發(fā)出了一種方法，“學(xué)習(xí)”了蛋白質(zhì)序列中每個(gè)氨基酸位置上容易計(jì)算的表征。隨后，研究人員將這些表征輸入機(jī)器學(xué)習(xí)模型，讓模型直接預(yù)測(cè)單個(gè)氨基酸片段的功能，而無需任何蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)。
首先，研究人員使用了來自蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分類數(shù)據(jù)庫（SCOP）的約22000種蛋白質(zhì)，將這些蛋白質(zhì)按照結(jié)構(gòu)和氨基酸序列的相似性進(jìn)行分類，并對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行訓(xùn)練。對(duì)于每一對(duì)蛋白質(zhì)，研究人員都會(huì)根據(jù)其SCOP類別計(jì)算出一個(gè)結(jié)構(gòu)相似性評(píng)分。然后，研究人員將隨機(jī)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)及其氨基酸序列輸入機(jī)器學(xué)習(xí)模型，通過編碼器將它們轉(zhuǎn)換成數(shù)值表示出來，稱為嵌入（embedding）。每個(gè)嵌入都包含了一對(duì)氨基酸序列的相似性信息。
該模型將兩個(gè)嵌入對(duì)齊，然后計(jì)算出相似度評(píng)分，以預(yù)測(cè)其代表的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的相似性。然后，計(jì)算機(jī)會(huì)將這一評(píng)分與真實(shí)的SCOP相似性評(píng)分進(jìn)行比較，并向編碼器發(fā)送反饋信號(hào)。如果模型的預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)與真實(shí)分?jǐn)?shù)相差較遠(yuǎn)，則會(huì)進(jìn)行一定的調(diào)整。
同時(shí)，該模型預(yù)測(cè)了每次嵌入的“接觸圖”（contact map），即每個(gè)氨基酸與該蛋白質(zhì)中其他氨基酸的距離，并將其預(yù)測(cè)的接觸圖與來自SCOP的已知接觸圖進(jìn)行比較，然后向編碼器發(fā)送反饋信號(hào)。這一步驟有助于模型更好地明確氨基酸在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的確切位置，從而進(jìn)一步了解每個(gè)氨基酸的功能。
對(duì)于某個(gè)氨基酸鏈，該模型可以為三維結(jié)構(gòu)中的每個(gè)氨基酸位置生成一個(gè)嵌入。然后，機(jī)器學(xué)習(xí)模型可以使用這些序列嵌入，根據(jù)其預(yù)測(cè)的三維結(jié)構(gòu)接觸圖，來準(zhǔn)確預(yù)測(cè)每個(gè)氨基酸的功能。在一個(gè)應(yīng)用實(shí)例中，研究人員使用該模型預(yù)測(cè)有哪些蛋白質(zhì)可以通過細(xì)胞膜，其預(yù)測(cè)結(jié)果比現(xiàn)有的先進(jìn)模型還要更加準(zhǔn)確。
接下來，研究人員計(jì)劃將該模型應(yīng)用到更多的預(yù)測(cè)任務(wù)中，例如弄清楚哪些序列片段可以與小分子結(jié)合，這對(duì)于藥物研發(fā)工作來說是至關(guān)重要的。研究人員表示，這項(xiàng)研究最終將可以應(yīng)用于人類健康和藥物基因組學(xué)，因?yàn)樗兄跈z測(cè)破壞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的有害突變。
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