英國(guó)制藥企業(yè)阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，歐盟委員會(huì)（EC）已批準(zhǔn)降糖藥Farxiga（安達(dá)唐，通用名：dapagliflozin，達(dá)格列凈）一個(gè)新的適應(yīng)癥：作為胰島素療法的口服輔助治療藥物，用于接受胰島素治療但血糖水平控制不佳并且身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥27kg/m2（超重或肥胖）1型糖尿?。═1D）成人患者，改善其血糖控制。該藥之前已獲歐盟批準(zhǔn)，作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助手段，治療2型糖尿病（T2D）成人患者，以改善血糖控制，該藥還具有減輕體重和降低血壓的額外益處。但此次歐盟僅批準(zhǔn)了Forxiga 5mg劑量，10mg劑量尚未批準(zhǔn)治療T1D。
Forxiga是歐洲批準(zhǔn)作為胰島素輔助療法治療T1D的首個(gè)口服藥物，是歐洲批準(zhǔn)治療T1D的首個(gè)選擇性SGLT-2i，也是阿斯利康首個(gè)獲批治療T1D的藥物，該藥將解決胰島素治療血糖控制不佳的T1D患者群體中存在的顯著未滿足醫(yī)療需求。除了歐盟之外，F(xiàn)arxiga治療T1D的新適應(yīng)癥申請(qǐng)目前也正在接受日本和美國(guó)的監(jiān)管審查，預(yù)計(jì)將分別在2019年上半年和下半年獲得審查結(jié)果。
此次新適應(yīng)癥獲批，是基于評(píng)估治療T1D的III期臨床項(xiàng)目DEPICT的數(shù)據(jù)。該項(xiàng)目包括兩個(gè)III期臨床研究DEPICT-1（NCT02268214）和DEPICT-2（NCT02460978），均為24周、隨機(jī)、雙盲、平行組對(duì)照研究，在接受胰島素治療但血糖水平控制不佳的T1D患者中開展，評(píng)估了兩種劑量Farxiga（5mg和10mg）作為胰島素的一種口服輔助療法，對(duì)患者血糖控制的影響。DEPICT-1的短期（24周）和長(zhǎng)期（52周）數(shù)據(jù)以及DEPICT-2的短期（24周）數(shù)據(jù)顯示，在第24周和第52周，與安慰劑相比，兩種劑量Farxiga（5mg和10mg）使糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重、每日胰島素總用量從基線實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著及臨床意義的降低。安全性方面，DEPICT臨床項(xiàng)目中Forxiga治療T1D的安全性與該藥治療T2D的安全性一致，但與安慰劑組相比，F(xiàn)arxiga治療組有較高比例的患者發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒（DKA）事件。DKA是一種常見的糖尿病并發(fā)癥，在T1D患者中的發(fā)生率比T2D患者中要高。
SGLTi治療T1D競(jìng)爭(zhēng)格局&美歐監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)DKA風(fēng)險(xiǎn)截然不同的態(tài)度
Farxiga的活性藥物成分達(dá)格列凈是一種首創(chuàng)（first-in-class）的選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT-2i），主要通過抑制表達(dá)于腎 臟的SGLT2（是一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與腎 臟近端腎小管的葡萄糖重吸收作用），減少腎 臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而達(dá)到降低血糖水平的效果，并且該降糖效果不依賴于β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。
目前，SGLT-2i在T2D治療方面已經(jīng)取得了巨大成功，已有多款該類降糖藥上市并取得了重磅銷售。但除了探索T2D中多個(gè)細(xì)分群體（如伴有腎損害、心血管病史、心血管高危）的治療潛力外，也有藥企瞄準(zhǔn)了T1D領(lǐng)域，阿斯利康并非這方面的唯一玩家。2018年12月，安斯泰來降糖藥Suglat（ipragliflozin L-proline，伊格列凈L-脯氨酸）獲日本批準(zhǔn)，用于T1D的治療。禮來和勃林格殷格翰也正在開發(fā)Jardiance（empagliflozin，恩格列凈）治療T1D，已處于III期臨床。該藥的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力不容小覷，得益于FDA已批準(zhǔn)的降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)方面的擴(kuò)展適應(yīng)癥，其市場(chǎng)份額正在穩(wěn)步上升。根據(jù)EvaluatePharma共識(shí)預(yù)測(cè)，Jardiance在2024年將成為全球第三大暢銷糖尿病藥物，同時(shí)也是最暢銷的SGLTi，年銷售額預(yù)計(jì)將達(dá)到35.1億美元。同時(shí)，強(qiáng)生也正在開發(fā)Invokana（canagliflozin，卡格列凈）用于治療T1D，但臨床推進(jìn)方面落后于其他對(duì)手。而賽諾菲/Lexicon降糖藥Zynquista（sotagliflozin，索格列凈）正在接受歐盟的審查，預(yù)計(jì)2019年上半年收到審查結(jié)果。
值得注意的是，Zynquista是一種SGLT-1/SGLT-2雙效抑制劑，近日在美國(guó)監(jiān)管方面遭到了FDA的拒絕，盡管賽諾菲在聲明中并沒有提及具體的原因，但之前的FDA內(nèi)部審查及顧問委員會(huì)會(huì)議均對(duì)該藥的DKA風(fēng)險(xiǎn)表達(dá)了高度關(guān)注。在已開展的3項(xiàng)III期臨床研究中，與安慰劑相比，Zynquista的DKA風(fēng)險(xiǎn)增加了8倍以上。
而Farxiga也并非不存在DKA風(fēng)險(xiǎn)，事實(shí)上該藥在臨床研究中治療T1D時(shí)與安慰劑相比也升高了DKA風(fēng)險(xiǎn)。歐洲藥品管理局承認(rèn)這一風(fēng)險(xiǎn)，卻仍然批準(zhǔn)了Farxiga。FDA對(duì)此則采取了更為謹(jǐn)慎的態(tài)度，對(duì)Zynquista給予了直接拒絕。據(jù)此，有行業(yè)分析師認(rèn)為，F(xiàn)arxiga治療T1D適應(yīng)癥在美國(guó)方面的審查結(jié)果不容樂觀，而Zynquista在歐盟方面或?qū)⒋蟾怕诗@得批準(zhǔn)。
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