2019年將有多項(xiàng)創(chuàng)新藥上市，其中不乏可能達(dá)到重磅藥（blockbuster drug）資格的產(chǎn)品。哪些新藥可能成為未來的重磅藥物，這些新藥又有什么特點(diǎn)？今天藥明康德微信團(tuán)隊(duì)將與讀者分享這7款藥物的相關(guān)信息。

       Upadacitinib

       適應(yīng)癥：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

       研發(fā)機(jī)構(gòu)：艾伯維（AbbVie）

       類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎影響了全球約2370萬人，是一種炎癥性慢性疾病。在發(fā)達(dá)國家中，成年人發(fā)病率在0.5%到1%之間，中年發(fā)病率，女性發(fā)病率是男性的2.5倍。在2013年，有3.8萬人死于該病。雖然該疾病的病因尚未完全得到澄清，但可能受遺傳和環(huán)境因素的綜合影響，導(dǎo)致身體的免疫系統(tǒng)攻擊關(guān)節(jié)，引發(fā)疾病。

       由艾伯維開發(fā)的upadacitinib是一種在研口服Janus激酶亞型1（JAK1）選擇性抑制劑。JAK屬于細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶家族，其功能是傳導(dǎo)細(xì)胞因子（如干擾素）介導(dǎo)的信號，共有四種JAK亞型，亞型之間有重疊的結(jié)合對象。這種激酶家族的抑制劑已經(jīng)顯示出治療某些炎癥性和自身免疫性疾病（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和克羅恩?。┑墓π?。然而，第一代藥物缺乏亞型選擇性，導(dǎo)致藥物的劑量依賴性副作用。Upadacitinib是第二代Janus激酶抑制劑，其對JAK1亞型具有高度選擇性。

       Upadacitinib治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新藥申請已經(jīng)在今年2月被FDA接受，并且獲得了優(yōu)先審評資格。這一申請是基于它在包括4000名中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的3期臨床試驗(yàn)SELECT中的積極表現(xiàn)。

       除了治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以外，這款在研新藥還在多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中用于治療潰瘍性腸炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病，以及特應(yīng)性皮炎等多種炎癥性疾病。因此，它的適應(yīng)癥有望進(jìn)一步擴(kuò)展。

       Zolgensma

       適應(yīng)癥：脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）

       研發(fā)機(jī)構(gòu)：諾華（Novartis），AveXis

       SMA是由于SMN1基因缺陷或缺失造成的遺傳疾病。由于SMN1基因不能正常工作，1型SMA嬰兒迅速失去掌管肌肉功能的運(yùn)動神經(jīng)元。這會導(dǎo)致患者無法進(jìn)行呼吸、吞咽、說話和行走等基本功能。如果不接受治療，嬰兒的肌肉會出現(xiàn)進(jìn)行性肌無力，最終導(dǎo)致癱瘓或死亡?；颊咄ǔo法活過兩周歲。

       Zolgensma是諾華和AveXis公司共同開發(fā)的基因療法，它使用AAV9病毒載體將表達(dá)正常SMN蛋白的轉(zhuǎn)基因?qū)牖颊叩募?xì)胞中，讓它們能夠生成SMN蛋白。Zolgensma已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，孤兒藥資格和快速通道資格。

       在名為START的1期臨床試驗(yàn)中，15名1型SMA患者接受了Zolgensma的治療。在24個月的隨訪時，所有患者都仍然活著，而且不需要呼吸機(jī)永久協(xié)助呼吸。92%接受治療劑量Zolgensma治療的患者能夠在不接受協(xié)助的情況下，自主維持坐姿超過5秒。這是1型SMA患者從未達(dá)到的里程碑。這款基因療法有潛力為接受治療的患者帶來持續(xù)長久的療效。目前這一療法正在接受FDA的審評，預(yù)計在4月將獲得回復(fù)。

       除了最嚴(yán)重的1型SMA以外，SMA還包括發(fā)作較晚，癥狀較輕的2，3，4型SMA。目前諾華正在進(jìn)行臨床研究，檢驗(yàn)Zolgensma治療其它類型SMA的療效。

       Roxadustat

       適應(yīng)癥：腎性貧血

       研發(fā)機(jī)構(gòu)：阿斯利康（AstraZeneca），F(xiàn)ibroGen，安斯泰來（Astellas）

       腎性貧血為慢性腎 臟?。–KD）腎功能失代償期主要并發(fā)癥之一。隨著CKD的進(jìn)展，CKD相關(guān)貧血的患病率和嚴(yán)重程度逐漸增加。腎性貧血患者較常規(guī)貧血難以糾正，患者乏力嚴(yán)重，生活質(zhì)量低下。無論是透析還是非透析CKD患者，發(fā)病率和死亡率都非常高。CKD可發(fā)病于任何年齡，老年人中更為常見。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，中國大約有1.195億CKD患者。中國接受透析的CKD人群超過40萬，而且以兩位數(shù)的增幅快速增長，因此需要抗貧血療法的患者日益增多。

       目前腎性貧血的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為促紅細(xì)胞生成素（EPO）替代療法，使用阿法依伯汀等紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）加靜脈鐵劑，可有效提高CKD患者血紅蛋白（Hb）含量，改善臨床癥狀。然而最近研究表明ESA療法可能增加患者的心血管疾病風(fēng)險。

       Roxadustat是一種“first-in-class”低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF- PHI）。低氧誘導(dǎo)因子（HIF）的生理作用不僅使EPO表達(dá)增加，也能使EPO受體以及促進(jìn)鐵吸收和循環(huán)的蛋白表達(dá)增加。Roxadustat通過模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸來抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達(dá)到糾正貧血的目的。

       這款新藥在去年12月在中國首次獲得批準(zhǔn)。預(yù)計阿斯利康將在今年上半年向美國FDA遞交新藥申請。

       Ultomiris（ravulizumab）

       適應(yīng)癥：陣發(fā)性睡眠行血紅蛋白尿（PNH）

       研發(fā)機(jī)構(gòu)：Alexion

       PNH是一種罕見血液疾病，患者由于缺乏保護(hù)血紅細(xì)胞不被自身免疫系統(tǒng)損壞的特定蛋白，導(dǎo)致患者血紅細(xì)胞破裂和毀壞（又稱為溶血）。這些患者可能由于身體的應(yīng)激反應(yīng)突然出現(xiàn)疾病發(fā)作，血紅細(xì)胞會被過早毀壞，導(dǎo)致感染或脫力。這種疾病發(fā)作可以重復(fù)出現(xiàn)。發(fā)病時，患者的其它癥狀包括：嚴(yán)重貧血、非常疲憊、呼吸急促、血尿、腎病和重復(fù)出現(xiàn)的疼痛。

       Alexion公司的Ultomiris是繼該公司的重磅PNH藥Soliris之后的第二代產(chǎn)品。Soliris和Ultomiris同為人源化抗補(bǔ)體C5單克隆抗體。Ultomiris的設(shè)計讓它具有比Soliris更長的半衰期，患者只需每8周接受一次治療，就可以控制溶血的發(fā)生。

       Ultomiris去年12月獲得FDA批準(zhǔn)治療PNH，今年一月已經(jīng)上市。除了治療PNH以外，Ultomiris還可以用于治療其它補(bǔ)體系統(tǒng)介導(dǎo)的疾病，其中包括非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）。Ultomiris在治療aHUS的3期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)獲得積極試驗(yàn)結(jié)果。預(yù)計不久將在美國，歐盟和日本遞交監(jiān)管申請，有望進(jìn)一步擴(kuò)展它的適應(yīng)癥范圍。

       Skyrizi（risankizumab）

       適應(yīng)癥：銀屑?。ㄅＦぐ_）

       研發(fā)機(jī)構(gòu)：勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim），艾伯維

       銀屑病是皮膚上出現(xiàn)的慢性免疫性疾病。它是一種非傳染性疾病，可加速皮膚細(xì)胞的生長，并導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)厚厚的鱗屑區(qū)域。最常見的銀屑病形式為斑塊型銀屑病，影響大約80-90%的銀屑病患者。斑塊型銀屑病通常表現(xiàn)為紅色、凸起的皮膚區(qū)域覆蓋有片狀白色鱗片，可能會發(fā)癢、疼痛，并可能導(dǎo)致皮膚開裂和流血。許多患者需要持續(xù)生活在這種疾病帶來的痛苦中，他們急需有效的治療來緩解疾病，提高生活質(zhì)量。

       Risankizumab是艾伯維公司研發(fā)的IL-23抑制劑，它通過與IL-23的p19亞基相結(jié)合，能夠有選擇性地阻斷IL-23信號通路。IL-23是炎癥過程中的一個關(guān)鍵細(xì)胞因子，它與多種慢性免疫介導(dǎo)疾病相關(guān)。

       在與多項(xiàng)銀屑病療法對比的3期臨床試驗(yàn)中，Skyrizi表現(xiàn)出優(yōu)異的療效，患者銀屑病免疫及嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）改善90%的比例達(dá)到75%左右。這款新藥的上市申請已經(jīng)在去年遞交給美國，歐洲和日本的監(jiān)管機(jī)構(gòu)。今年3月1日，它獲得了歐洲EMA人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）的支持。FDA預(yù)計在今年4月25日之前對它的新藥申請做出回復(fù)。

       除了治療銀屑病，Skyrizi還在臨床試驗(yàn)中用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、哮喘、克羅恩病和潰瘍性腸炎。因此，這款新藥的適應(yīng)癥仍然有可能進(jìn)一步擴(kuò)展。

       AR-101

       適應(yīng)癥：花生過敏

       研發(fā)機(jī)構(gòu)：Aimmune

       約有1500萬美國人和1700萬歐洲人食物過敏，而且人數(shù)還在持續(xù)增加?；ㄉ^敏是最常見的食物過敏之一，在美國和歐洲影響600萬人的生活。最近的一項(xiàng)研究估計，美國有超過170萬兒童對花生過敏。食物過敏患者有時會遇到嚴(yán)重或潛在危及生命的反應(yīng)。常見癥狀可能包括蕁麻疹、腫脹、嘔吐、腹痛、呼吸困難或血壓降低。據(jù)統(tǒng)計大約80%的花生過敏會持續(xù)一生。目前沒有治療這一過敏的療法，患者唯一的選擇是避免一切花生類制品，并且攜帶腎上腺素針劑來緩解嚴(yán)重過敏反應(yīng)。

       AR101（使用GMP標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的12％脫脂花生粉制劑）是一種新型花生衍生的口服生物制劑，一個膠囊中包含300 mg花生蛋白。此前的研究表明，系統(tǒng)性引入少量花生過敏原，然后逐漸增加劑量，可以預(yù)防或減弱全身過敏反應(yīng)。這可以降低患者在意外接觸花生制品時的風(fēng)險。

       為期一年的名為PALISAD的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，AR101達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。一?；ㄉ牡鞍缀看蠹s為250-300 mg。在AR101組，67%的患者可耐受的花生蛋白劑量達(dá)到等同于2?；ㄉㄏ喈?dāng)于累計耐受3-4?；ㄉ剩?，而安慰劑組這一比例為4%。在AR101組，50%的患者可以耐受的花生蛋白劑量可達(dá)到等同于3-4粒花生（相當(dāng)于累計耐受7-8?；ㄉ剩R101還改善花生過敏的次數(shù)和嚴(yán)重程度。

       美國FDA已經(jīng)授予AR-101突破性療法認(rèn)定。日前，AR-101的BLA已經(jīng)被FDA接受。如果獲得批準(zhǔn)，它將成為第一款專門治療花生過敏的療法。去年12月，Aimmune公司已經(jīng)開展臨床試驗(yàn)，在1-3歲兒童中檢驗(yàn)AR-101的療效。由于花生過敏對年幼兒童的影響最為嚴(yán)重，而且他們通常無法自律避免接觸花生制品，因此AR-101可能在幫助年幼兒童避免嚴(yán)重花生過敏反應(yīng)方面具備潛力。

       LentiGlobin

       適應(yīng)癥：β-地中海貧血

       研發(fā)機(jī)構(gòu)：bluebird bio

       β地中海貧血癥是由于編碼β珠蛋白的基因出現(xiàn)突變而導(dǎo)致的一類遺傳性血液疾病。嚴(yán)重患者如果沒有得到及時治療，在生命的最初幾年可導(dǎo)致死亡，他們需要頻繁接受輸血治療，成為輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）。盡管對疾病的常規(guī)控管取得了進(jìn)展，包括終生頻繁輸血和鐵螯合療法，但仍有很多重大的醫(yī)療需求并未得到滿足，例如嚴(yán)重發(fā)病和早期死亡的風(fēng)險。目前，治療TDT的先進(jìn)療法是異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)。HSCT的并發(fā)癥包括由治療而導(dǎo)致的死亡、移植物衰竭、移植物抗宿主疾病和機(jī)會性感染的重大風(fēng)險，特別是由非直系血親匹配的HSCT。

       LentiGlobin療法收集患者自己的造血干細(xì)胞，通過基因工程導(dǎo)入能夠生成正常β珠蛋白的基因，然后將改造過的細(xì)胞輸回患者體內(nèi)，從而達(dá)到潛在治愈疾病的效果。FDA還為LentiGlobin頒發(fā)了突破性療法認(rèn)定，用于治療輸血依賴性β-地中海貧血患者（TDT）。此外LentiGlobin還獲得了FDA的快速通道資格和EMA的PRIME資格。LentiGlobin的監(jiān)管申請去年10月被歐盟接受，用于治療TDT患者。

       不同基因型β-地中海貧血患者的癥狀嚴(yán)重程度不同，無法產(chǎn)生任何β珠蛋白的基因稱為β0基因。攜帶兩個β0基因拷貝的患者癥狀最為嚴(yán)重。這款基因療法目前仍然在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)治療不同基因型的β-地中海貧血患者。使用LentiGlobin治療鐮狀細(xì)胞貧血癥的臨床試驗(yàn)也獲得了積極結(jié)果。

點(diǎn)擊下圖，預(yù)登記觀展