二甲雙胍發(fā)現(xiàn)于1922年，1957年開(kāi)始臨床應(yīng)用，是目前使用最廣泛的2型糖尿病藥物。然而，多項(xiàng)研究表明，它還能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，有望在抗癌領(lǐng)域開(kāi)辟新天地。
本周，這款“神藥”再次登上Nature雜志[1]。來(lái)自美國(guó)芝加哥大學(xué)的科學(xué)家們證實(shí)，小鼠研究表明，二甲雙胍聯(lián)合另一款已上市的老藥血紅素有望用于治療三陰性乳腺癌（TNBC）。
血紅素(heme or panhematin)于1853年首次被研究者從血液中結(jié)晶出來(lái)，現(xiàn)在被用于治療血紅素合成缺陷。在該研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了血紅素的首個(gè)抗癌靶點(diǎn)——BACH1。
BACH1是一種轉(zhuǎn)錄因子，全稱為BTBand CNC homology1，通常在TNBC中高度表達(dá)，是癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移所需要的一種蛋白質(zhì)。高水平的BACH1通常會(huì)導(dǎo)致較差的治療結(jié)果。
BACH1靶向的是線粒體代謝。它通過(guò)結(jié)合一段特定的DNA序列控制基因信息的轉(zhuǎn)錄（從DNA到信使RNA）速率，而這能夠抑制線粒體電子傳遞鏈基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)BACH1高表達(dá)時(shí)，細(xì)胞的能量來(lái)源就會(huì)被關(guān)閉。由于這種蛋白不是“必需品”，因此抑制它可能幾乎沒(méi)有副作用。
在這項(xiàng)研究中，當(dāng)科學(xué)家們用血紅素處理癌細(xì)胞時(shí)，BACH1的水平降低了，從而使得缺失BACH1的癌細(xì)胞改變了代謝途徑。而基于之前的研究，作者們推測(cè)，代謝途徑被改變的癌細(xì)胞很容易被二甲雙胍抑制線粒體呼吸。
進(jìn)一步的研究結(jié)果證實(shí)，在小鼠腫瘤模型中，血紅素和二甲雙胍這種新型組合能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)。
研究人員推測(cè)，BACH1低表達(dá)、線粒體基因高表達(dá)的患者更容易響應(yīng)二甲雙胍單藥治療；而B(niǎo)ACH1高表達(dá)、線粒體基因低表達(dá)的患者可預(yù)測(cè)會(huì)對(duì)二甲雙胍產(chǎn)生耐藥性，但添加血紅素有望使這類TNBC患者對(duì)二甲雙胍敏感。
作者們認(rèn)為，這項(xiàng)研究表明，BACH1是線粒體代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子，也是TNBC患者響應(yīng)二甲雙胍治療的決定因素之一。此外，他們指出，這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)擴(kuò)展到乳腺癌之外。因?yàn)椋珺ACH1不僅只在TNBC中高表達(dá)，在包括肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓系白血病在內(nèi)的許多癌癥中都有表達(dá)。
“據(jù)我們所知，這是首次有研究將二甲雙胍和血紅素聯(lián)合使用。” 領(lǐng)導(dǎo)該研究的Marsha Rich Rosner博士總結(jié)道。
事實(shí)上，除了聯(lián)合血紅素來(lái)對(duì)抗乳腺癌，今年2月發(fā)表在Nature Communications上的研究還證實(shí)[3]，一種基于二甲雙胍和PD-1抗體的三聯(lián)療法也取得了喜人的治療效果。
MYC是在超過(guò)40%的乳腺癌中過(guò)表達(dá)的一種基因，可通過(guò)使乳腺癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡更加敏感造成代謝弱點(diǎn)（metabolic vulnerability）。芬蘭赫爾辛基大學(xué)的Juha Klefstr?m博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，由于這種“弱點(diǎn)”，乳腺癌細(xì)胞能夠被二甲雙胍+ BCL-2抑制劑venetoclax聯(lián)合用藥“攻擊”。
Venetoclax是一種可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的藥物，已被FDA批準(zhǔn)用于治療某些類型的白血病，但尚未被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌。在尋找能夠促進(jìn)venetoclax凋亡誘導(dǎo)作用的藥物時(shí)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍。
研究證實(shí)，二甲雙胍+venetoclax這種藥物組合利用了高水平MYC在腫瘤細(xì)胞中創(chuàng)造的代謝缺陷，可殺死培養(yǎng)的乳腺腫瘤細(xì)胞，以及阻斷乳腺癌動(dòng)物模型中腫瘤的生長(zhǎng)。此外，這種聯(lián)合療法還能有效地殺死乳腺癌患者捐獻(xiàn)的真實(shí)乳腺癌組織。
未治療的患者乳腺癌組織（左）；用二甲雙胍+venetoclax治療的癌組織。綠色表示癌細(xì)胞，紅色是細(xì)胞凋亡的標(biāo)志。
不過(guò)，研究人員很快發(fā)現(xiàn)，盡管移植了乳腺腫瘤的小鼠在接受二甲雙胍+venetoclax治療時(shí)腫瘤能夠得到控制，但一旦停止治療，腫瘤就會(huì)“長(zhǎng)回來(lái)”。
分析顯示，一開(kāi)始，腫瘤中充滿了殺傷腫瘤的淋巴細(xì)胞，但接受二甲雙胍+venetoclax治療后，大部分這類細(xì)胞“銷聲匿跡”，而剩下的表達(dá)了抑制細(xì)胞殺傷活性的PD-1分子。于是，科學(xué)家們很自然地想到將PD-1抗體加入聯(lián)合治療中。
在原發(fā)腫瘤被手術(shù)切除后，小鼠接受了三聯(lián)療法治療：二甲雙胍+venetoclax+PD-1抗體。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的二甲雙胍+venetoclax的作用是減小腫瘤體積，喚醒殺傷性淋巴細(xì)胞；PD-1抗體的作用是使殺傷性淋巴細(xì)胞保持更久的活性。與接受單藥治療或雙藥治療相比，這種三聯(lián)療法顯著延長(zhǎng)了被植入腫瘤的小鼠的生存期。
領(lǐng)導(dǎo)該研究的Juha Klefstr?m博士說(shuō)：“我們終于有了一種能夠有效利用MYC凋亡功能的藥物組合；最重要的是，這些（都已上市）藥物能夠在真實(shí)的患者身上進(jìn)行測(cè)試。接下來(lái)，我們將進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)。”
進(jìn)展跟蹤
TNBC約占所有乳腺癌的15-20%，在年輕女性中更為常見(jiàn)；死亡率高、容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；大多數(shù)患者只能接受標(biāo)準(zhǔn)化療，但很快會(huì)產(chǎn)生耐藥性，且預(yù)后不佳。
不久前，我們介紹了發(fā)表在NEJM雜志上的兩項(xiàng)重要進(jìn)展[詳細(xì)]，文中提及的Tecentriq（PD-L1抗體）+Abraxane（白蛋白紫杉醇）聯(lián)合療法已于3月9日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，作為TNBC的一線療法；值得一提是，Tecentriq是首個(gè)被批準(zhǔn)用于TNBC治療的靶向藥物。
點(diǎn)擊下圖，預(yù)登記觀展
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
