我們不應(yīng)奢望2019年也是一個像2018年那般的新藥豐收年。

       ——Jamie Munro

       去年摩根醫(yī)療健康大會（JPM）上，科睿唯安的生物制藥交易趨勢分析表明，隨著靶向療法持續(xù)在腫瘤治療領(lǐng)域引發(fā)變革，以及其他治療領(lǐng)域，特別是神經(jīng)科學(xué)和抗感染領(lǐng)域面臨臨床和資金方面的困難，業(yè)內(nèi)交易仍將繼續(xù)迅猛發(fā)展。Cortellis商業(yè)洞察負責(zé)人Laura Vitez和科睿唯安生命科學(xué)咨詢業(yè)務(wù)全球主管Jamie Munro總結(jié)道：未來的挑戰(zhàn)是如何在研發(fā)成本不斷上漲，定價壓力增大以及商業(yè)活動焦點由并購（M&A）轉(zhuǎn)向商業(yè)拓展（BD）的背景下，通過交易為企業(yè)帶來價值。

       Munro表示，百時美-施貴寶（BMS)740億美元對Celgene的收購——是生物制藥史上的一項并購——“讓JPM-2019的開幕變得迷人”，特別是考慮到Celgene作為威斯汀圣弗朗西斯酒店宴會大廳的元老級展示公司的歷史地位。在熱情友好的圍爐夜話氛圍中BMS總裁兼首席執(zhí)行官Giovanni Caforio和Celgene總裁兼首席執(zhí)行官Mark Alles達成了精誠合作，共擔(dān)榮辱的共識。（參見BioWorld，2019年1月4日）

       此外，Munro告訴bioworld，通過重點產(chǎn)品組合的優(yōu)化調(diào)整和人員削減，該交易預(yù)計到2022年可為雙方節(jié)省約25億美元，也就是預(yù)計共同支出的約13％，這是一個有趣的開局。

       事實上，2019年生物制藥交易在JPM開幕日已經(jīng)變得更加瘋狂，因為EliLilly ——被分析師認(rèn)為在BMS火力全開后備受壓力的制藥公司——當(dāng)即宣布以每股235美元的現(xiàn)金（總額約80億美元）收購Loxo腫瘤公司，將其包括近期獲批的Vitrakvi（larotrectinib）和一些研發(fā)階段候選藥物在內(nèi)的靶向癌癥治療資產(chǎn)收入囊中。（見2019年01月08日期故事）

       根據(jù)科睿唯安數(shù)據(jù)，2018年全球Top30制藥公司年度交易量排行中（包括合并并購，授權(quán)，合資和研發(fā)交易），禮來差不多已經(jīng)掉到了中游，遠遠落后于靠前的羅氏，諾華，默克，強生，阿斯利康和輝瑞公司。Munro認(rèn)為收購Loxo可以幫助緩解其在BMS-Celgene交易后所感受到進行內(nèi)部投資和創(chuàng)造股東價值的壓力。

       他補充道，雖然“每年都很有趣”，但2018年卻因BD的可預(yù)測性令人印象深刻。生命科學(xué)領(lǐng)域的交易數(shù)量從2017年的4,522個減少到4,014個，但交易總額卻從去年的3920億美元增至4280億美元，這表明“如果交易滿意，錢不是問題。”

       盡管M&A交易總額仍不及2014年所達到的近十年頂峰——3470億美元，但連續(xù)幾年增長，加上2019年初的重磅交易，表明交易總額很可能在這一年有所突破。

       相對美元調(diào)整后，授權(quán)許可交易的平均值和中位值也分別達到了創(chuàng)紀(jì)錄的10年高位3.71億美元和1.01億美元。“2014年以來，授權(quán)許可交易整體增長非常顯著。”Munro說。

       據(jù)Munro的說法，從治療領(lǐng)域來看，腫瘤以515筆授權(quán)許可協(xié)議穩(wěn)穩(wěn)占據(jù)絕對的主導(dǎo)地位，并且業(yè)內(nèi)的十大交易均是集中在免疫腫瘤（I-O）上。相比之下，神經(jīng)/**病學(xué)領(lǐng)域簽署的183份授權(quán)協(xié)議是2018年第二大類別，另有129份傳染病治療相關(guān)授權(quán)協(xié)議。

       從超過10億美元的授權(quán)許可交易來看，29個中有14個專注于癌癥治療，7個專注于神經(jīng)病學(xué)。15項交易集中于細胞/基因療法或寡核苷酸，而涉及溶瘤病毒的相關(guān)協(xié)議也首次在重大BD活動中出現(xiàn)。

       2018年Top 20現(xiàn)金預(yù)付款授權(quán)交易中有7筆為神經(jīng)病學(xué)（3筆），腫瘤學(xué)（2筆）和自身免疫/炎癥（2筆）研發(fā)階段交易。其中一筆是Biogen 與Ionis制藥公司簽署的10年10億美元合作研發(fā)協(xié)議，包括3.75億美元的預(yù)付款和6.25億美元以每股購54.34美元（溢價約25%）購買的約1150萬Ionis股票。（參見BioWorld，2018年4月23日）

       2018年只有兩項授權(quán)許可協(xié)議總額超過了預(yù)付款閾值。最多的是BMS與Nektar Therapeutics Inc.就I-O治療達成的18.5億美元協(xié)議——10億美元現(xiàn)金加8.5億美元股票——用于評估NKTR-214聯(lián)合Opdivo（nivolumab）或Opdivo 聯(lián)合Yervoy（ipilimumab）在注冊相關(guān)臨床試驗中針對9種腫瘤的20多種適應(yīng)癥的治療效果。第二個是UnitedTherapeutics Corp.在心血管領(lǐng)域針對ArenaPharmaceuticals Inc.的治療肺動脈高壓治療藥前列環(huán)素受體激動劑ralinepag的8億美元。（參見BioWorld，2018年2月15日和2018年11月16日）

       買方依然保留著“一定程度的理性”

       整體而言，大多數(shù)授權(quán)許可交易的預(yù)付款遠低于1億美元。“雖然交易總額正在上漲，但從預(yù)付款來看上漲并不明顯，”Munro說。這表明買家仍然在談判時保留“一定程度的理性”。

       Munro表示， 盡管與美國國內(nèi)的交易活動相比，國外的交易相形見絀，中國生物制藥公司在2018年仍展示出了其對地區(qū)間交易的巨大需求，目的是擴大該國獲取創(chuàng)新藥物的機會。

       他還表示：“與中國的一切一樣，中國生物制藥交易增長非常搶眼。”的一筆代表性 交易是針對雙特異性抗體平臺的7.22億美元潛在協(xié)議，包括2000萬美元的預(yù)付款。該交易為百濟提供了Zymeworks公司Azymetric和EFECT平臺的使用權(quán)，以及最多外加三種雙特異性抗體全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。此外，Zymeworks公司還以高達4.3億美元，包括4000萬美元的預(yù)付款將旗下HER2靶向雙特異性抗體ZW-25和ZW-49的亞洲（不包括日本），澳大利亞和新西蘭權(quán)益轉(zhuǎn)讓給百濟。（參見BioWorld，2018年11月28日）

       “中國的表現(xiàn)本是意料之中，但現(xiàn)在它成為了我們關(guān)注的焦點。”Munro說。

       2018年生物制藥IPO的故事也令人印象深刻。盡管不及2014年所創(chuàng)下的十年峰值，2018年新發(fā)行IPO數(shù)量仍實現(xiàn)了自2016年以來的背靠背持續(xù)增長，整體估值也創(chuàng)下了歷史新高。風(fēng)投也保持同樣活躍，經(jīng)過三年的強勁增長，私人資本在藥物研發(fā)領(lǐng)域的投入已增至約174億美元。（參見BioWorld，2018年10月18日和2018年12月10日）

       “風(fēng)投公司表示愿意投資具有吸引力資產(chǎn)和價值主張的公司。”Munro指出。

       生物制藥交易的結(jié)果也顯示了積極的回報，因為經(jīng)FDA批準(zhǔn)的新分子實體數(shù)量高達59個，創(chuàng)歷史新高；12月底的連續(xù)兩次批準(zhǔn)更是讓人吃驚，一個是StemlineTherapeutics Inc.的Elzonris（tagraxofusp）——第一款藥物用于治療罕見的骨髓和血液類疾病急性漿細胞樣樹突狀細胞瘤，另一個是Alexion Pharmaceuticals Inc.的Ultomiris（ALXN-1210，ravulizumab），一款長效C5補體抑制劑，用來治療極罕見血液病陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿成人患者。（參見BioWorld，2018年12月24日和BioWorld Insight，2018年12月31日。）但是，Munro同時指出這也是有史以來獲批的孤兒藥數(shù)量首次超過非孤兒藥，并且新藥獲批通過的大型藥企數(shù)量也出現(xiàn)了下降。

       即使是抗癌藥，轉(zhuǎn)向孤兒藥設(shè)計的申請也已經(jīng)開始扎堆，其結(jié)果是越來越多的批準(zhǔn)僅針對較小的患者群體。盡管許多藥物隨后通過補充批準(zhǔn)適用于更多患者——Keytruda（pembrolizumab，Merck＆Co。Inc.）適用患者數(shù)量的增長是腫瘤領(lǐng)域中一個值得注意的例子——鑒于孤兒藥批準(zhǔn)的急劇增長，普遍的患者群體能否從新藥批準(zhǔn)中獲益還有待觀察。

       他補充道：值得注意的是，未被批準(zhǔn)的新藥申請數(shù)量正在下降，因此隨著公司對其推進后期產(chǎn)品的前景有了更好的了解，新藥申請成功率將會上升。（參見BioWorldInsight，2018年12月24日）

       最后Munro 表示：“這對行業(yè)來說是件好事，證明監(jiān)管體系運作良好。但提交的文件數(shù)量也在下降，因而我們該慎重，不應(yīng)奢望2019年也是一個像2018年這般的新藥豐收年。”

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