步入2018年以來，因為藥品工藝變更而被點爆的雷頻繁出現，最典型的如長春長生。這場因為隨意變更工藝參數和設備而使全行業(yè)為之震動的問題**事件，其背后正是藥品生產工藝隨意變更而為藥品質量安全帶來的重大隱患。這讓整個行業(yè)的神經再次繃緊。
無論是從企業(yè)自身角度來講還是從國家監(jiān)管層面出發(fā)，使藥品生產工藝變更的管理更規(guī)范化，防止更嚴重的藥品安全事件爆發(fā)，已經迫在眉睫，必須引起足夠重視。
單從監(jiān)管層面來看，監(jiān)管機構并非沒有意識到藥品工藝變更給藥品安全所帶來的巨大隱患。2016年8月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱“原食藥監(jiān)總局”）發(fā)布《關于開展藥品生產工藝核對工作的公告（征求意見稿）》，將新一輪的工藝核查風暴正式拉開。文件的內容一針見血：仍有部分2007年前批準上市的品種，未按照批準的生產工藝組織生產、改變生產工藝不按規(guī)定研究和申報。
而據中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會此前組織行業(yè)近百家企業(yè)所進行的問卷調研和實際訪談顯示，86.21%的企業(yè)的2007年前批準上市品種曾進行過工藝變更，而只有22.41%的企業(yè)選擇了進行補充申報。
通過調研集合行業(yè)專家意見提供了關于藥品生產工藝核對和工藝變更管理的相關建議，并對此針對性提出了五項具體解決辦法。
1、超八成企業(yè)生產工藝變更未申報
為準確了解中國醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)生產工藝變更的真實狀態(tài)，此前，中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會組織對廣東、浙江、遼寧、重慶等省市中藥、化學藥、生物藥、原料藥等近百家相關企業(yè)進行了問卷調研和實際訪談。結果顯示，絕大部分藥企都進行過生產工藝變更，且大部分企業(yè)未完成工藝變更補充申請。
調查要求企業(yè)對2007年前獲批的品種，按照存在生產工藝變更情況產品占所有品種的比例劃分了6個檔次。結果發(fā)現，僅13.79%的企業(yè)無生產工藝變更情況。也就是說，在樣本中超過八成的藥企或多或少都進行過生產工藝變更。
再進一步對工藝變更后是否進行補充申請的情況調研，結果顯示，只有22.41%的企業(yè)選擇完成了補充申請，而剩下的企業(yè)都存在未按照規(guī)定完成變更生產工藝補充申請的情況。
那么企業(yè)為何不按規(guī)定進行補充申請？受訪企業(yè)歸納出三個主要原因：
一是企業(yè)與藥監(jiān)部門對微小變更、中等變更、重大變更的理解不同；在實際操作中，由于生產工藝包括的內容很多且情況復雜，致使企業(yè)與藥監(jiān)部門對變更的歸類理解不一致，從而有的企業(yè)不知道實際發(fā)生的工藝變更應提交補充申請還是只需要內部備案。超過62%的企業(yè)都存在這方面的原因。
二是完成生產工藝變更的補充申請需耗費大量資金與時間成本；三是完成生產工藝變更的補充申請流程長、時間久。同樣有50%到60%的企業(yè)困擾于此。
除此之外，還存在諸多原因導致企業(yè)不愿意主動進行生產工藝變更的申報，例如出于對泄露自家工藝秘密的擔心，以及獲批藥品長期未放大生產等，這些原因分別也占到了27.59%和24.14%的比例。
2、生產工藝變更為何難規(guī)范管理？
實際上，國家層面對于藥品生產工藝變更的關注由來已久并且很早就開始有所行動。
早在2007年和2009年，監(jiān)管部門分別對注射劑和基本藥物進行了工藝核查；2016年8月則是原食藥監(jiān)總局的新一輪工藝核查風暴，到2017年，原食藥監(jiān)總局又連發(fā)《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》和《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》兩文，指導企業(yè)對已上市藥品擬變更生產工藝開展研究。
但一直以來，藥品工藝變更大多不報備的情況仍然顯著，更重要的是，因生產工藝變更導致的藥品質量安全事件愈發(fā)嚴重。
究其原因，首先是因為存在眾多歷史遺留問題?；厮菟幤繁O(jiān)管的歷史，在2001年以前國家的藥品注冊分散在各個省市區(qū)，因而或多或少存在標準不一的情況；到了2000年~2006年期間，出現了藥品注冊報批數量飆升的現象，申報資料亂象紛呈，甚至存在倒賣資料。因此當時很大一部分申報的工藝用于實際生產時會有出入，企業(yè)為了生產出合格的藥品不得不更改生產工藝。
另外，有的藥企為了工藝的保密，在申報時會作出虛假工藝陳述，或者故意提交不完整或參數模糊的注冊工藝。
隨著科技發(fā)展和產業(yè)升級，現實條件下藥品的生產工藝會因很多客觀因素而更改。在中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會組織的調查中，技術革新、藥典等各類標準的提升、生產場所及生產設備改變、適應放大生產等成為藥企變更生產工藝的幾個最主要的原因。
而從現實監(jiān)管層面來看，的確也存在很多挑戰(zhàn)。
有行業(yè)專家認為，中國現在有16.7萬個藥品批準文號，但許多原始申報工藝已經丟失，企業(yè)自行變更生產工藝的問題非常普遍，監(jiān)管部門難以“摸清底數”。因此，當前并不是大多數企業(yè)都能提供產品批準生產時的生產工藝資料，很多企業(yè)只能提供部分產品批準工藝資料甚至無法提供。
事實上，據中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會的調研統(tǒng)計顯示，關于批準工藝的完整性，實際上只有36.21%的企業(yè)能夠提供產品批準生產時的生產工藝資料，超過一半的企業(yè)只能提供部分產品批準工藝資料。而5.17%的企業(yè)則完全無法提供相關資料。
還有專家表示，監(jiān)管缺乏震懾力、日常監(jiān)管技術滯后也或多或少影響藥品生產工藝變更的規(guī)范管理。他指出，在歐美等發(fā)達國家，監(jiān)管部門已使用數字化手段等新技術對藥品的生產流程進行監(jiān)管，造假或工藝違規(guī)操作等不良行為能有效被發(fā)現和懲治。
3、如何規(guī)范監(jiān)管？
由于絕大多數制藥企業(yè)都不同程度地對原有工藝進行了調整更改，但由于報批報備制度滯后繁瑣，使得很多企業(yè)沒有履行變更程序。但毋庸置疑的是，這一影響藥品質量安全的重大隱患急需根除。因此行業(yè)協(xié)會聯(lián)合提出如下建議：
首先，細化明確不同變更類別的內涵。建議指出按照已上市藥品技術變更指導原則，將變更分為三類，且分別有不同的管理要求。
因為在實際操作中，由于生產工藝內容多且雜，致使企業(yè)與藥監(jiān)部門對變更的歸類理解不一致，從而有的企業(yè)不知道實際發(fā)生的工藝變更應提交補充申請還是只需要內部備案。因此需要組織專家進一步細化并明確不同變更類別的內涵，指導地方和企業(yè)開展相關工作。
第二，分階段開展工藝變更自查核查工作。藥品生產工藝變更的自查核查和整改涉及到大部分企業(yè)，對不同類型的產品，比如口服固體制劑、中成藥、注射劑、血液制品、**等，按照一定的標準進行分類，分階段完成。另外發(fā)揮生產監(jiān)督（GMP檢查）的作用，特別是對非重大變更，在GMP檢查中增加對該部分的檢查力度，關注非重大變更的自行評估和資料完整性。
第三，分層次完成補充申請申報工作。為了提升藥品生產工藝自查核查的效率，降低時間成本，建議針對藥品生產工藝自查核查的補充申請，I類變更企業(yè)內備案，II類變更補充申請?zhí)峤坏胤剿幈O(jiān)局，III類變更除部分特殊產品，如注射劑、血液制品、生物制品等，需提交國家藥監(jiān)局審評審批外，其余只要提交地方藥監(jiān)局即可。
第四，尊重現實，允許企業(yè)根據現有工藝補充調整工藝檔案。相當數量的企業(yè)原始申報的工藝不完整、不準確，后續(xù)變更也未及時申報，面對這些現實問題，建議本著實事求是的原則，允許企業(yè)根據現有生產工藝補充調整工藝檔案，并重點核查企業(yè)現有工藝的穩(wěn)定性和可靠性。
另外做好企業(yè)工藝保密工作，落實《關于加強藥品審評審批信息保密管理的實施細則》，建立藥監(jiān)部門對企業(yè)生產工藝資料的保密機制，打消企業(yè)在申報工藝時的顧慮。同時，借鑒國外DMF管理制度，建立原料藥工藝技術信息分層管理制度，允許制劑采購商能夠部分獲取原料藥生產技術信息。
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