CD47是廣泛表達(dá)在正常細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)，通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合，釋放一種“別吃我”的信號(hào)，從而保護(hù)健康細(xì)胞不被巨噬細(xì)胞“吃掉”。不幸的是，癌細(xì)胞也學(xué)會(huì)了這一機(jī)制：在表面過(guò)量表達(dá)CD47，使巨噬細(xì)胞把它們當(dāng)作“正常細(xì)胞”，從而躲避了被“吃掉”的命運(yùn)。

       基于這些發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們認(rèn)為，阻斷CD47與SIRPα之間的相互作用或許可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用進(jìn)而消滅腫瘤細(xì)胞。不過(guò)，不久前發(fā)表在Nature Immunology雜志上的一項(xiàng)研究表明，僅僅阻斷CD47并不總是足以“喚醒”巨噬細(xì)胞來(lái)攻擊癌癥。

       賓夕法尼亞大學(xué)的Gregory L. Beatty等在這一研究中發(fā)現(xiàn)，“叫醒”巨噬細(xì)胞來(lái)抗癌需要做兩件事情。首先，需要釋放一個(gè)信號(hào)（如toll樣受體激動(dòng)劑）來(lái)激活巨噬細(xì)胞，然后，再用CD47抑制劑來(lái)發(fā)揮第二重作用。

       研究證實(shí)，toll樣受體激動(dòng)劑CpG+CD47抑制劑能快速誘導(dǎo)腫瘤縮小，延長(zhǎng)小鼠的生存時(shí)間。更出人意料的是，即便CD47水平還很高，被激活的巨噬細(xì)胞也能夠吞噬癌細(xì)胞。這是因?yàn)?，被活化的巨噬?xì)胞調(diào)整了代謝策略，開(kāi)始利用谷氨酰胺和葡萄糖兩種物質(zhì)作為燃料，以滿足吞噬癌細(xì)胞所需的能量。

       科學(xué)家們認(rèn)為，巨噬細(xì)胞新陳代謝的“重新布局”對(duì)CpG發(fā)揮作用是必要的，這表明了巨噬細(xì)胞代謝在決定免疫反應(yīng)結(jié)果方面的重要性。該研究對(duì)于開(kāi)發(fā)來(lái)說(shuō)是一項(xiàng)非常重要的發(fā)現(xiàn)。

       近幾年，隨著T細(xì)胞免疫療法（如PD-1/PD-L1抗體、CAR-T療法）不斷取得成功，很多人對(duì)利用其它免疫細(xì)胞來(lái)抗癌寄予了希望，而CD47抑制劑（如CD47抗體）已成為巨噬細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域的熱門研究方向。

       2017年3月，來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們?cè)赟cience Translational Medicine上發(fā)表了一項(xiàng)引發(fā)小轟動(dòng)的成果：研究證實(shí)，CD47抗體Hu5F9-G4可在小鼠體內(nèi)安全、有效地治療5種侵襲性兒童腦瘤。

       在免疫系統(tǒng)功能部分正常的小鼠身上移植了五種兒童腦瘤中的任何一種后，用Hu5F9-G4治療小鼠顯著減少了腫瘤的存在。此外，將健康的人類神經(jīng)祖細(xì)胞與Hu5F9-G4混合，對(duì)神經(jīng)祖細(xì)胞的生存能力或增殖能力均未造成任何損害，表明Hu5F9-G4不會(huì)干擾大腦發(fā)育。

       不過(guò)，盡管這些結(jié)果令人振奮，但該研究中，CD47抗體治療并沒(méi)有完全消滅所有腫瘤。科學(xué)家們認(rèn)為，為了使療效化，這類抗體可能需要與其它癌癥療法聯(lián)合使用。此后，不斷有CD47抗體聯(lián)合治療的成果發(fā)表在各大期刊。其中，最惹人注目的是2018年11月發(fā)表在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊NEJM上的1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

       斯坦福大學(xué)的Ranjana Advani博士等證實(shí)，CD47抗體Hu5F9-G4在與rituximab（利妥昔單抗）聯(lián)合時(shí)對(duì)淋巴瘤患者有治療效應(yīng)。

       具體來(lái)說(shuō)，試驗(yàn)中，科學(xué)家們?cè)u(píng)估了Hu5F9-G4聯(lián)合rituximab對(duì)復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和療效。

       試驗(yàn)共入組了22名患者，15人患漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)，7人患濾泡性淋巴瘤?；颊呦惹敖邮苓^(guò)平均4種（2~10）治療方案，95%患者的疾病僅靠rituximab難以治療。

       安全性評(píng)估顯示，大多數(shù)不良事件發(fā)生在治療的前幾周，主要包括貧血和與輸液相關(guān)的反應(yīng)。

       其中，貧血是可以預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)，因?yàn)镠u5F9-G4治療會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞選擇性地清除較老的紅細(xì)胞。不過(guò)，該試驗(yàn)中，Hu5F9-G4的劑量設(shè)置（小劑量誘導(dǎo)+有效劑量維持）使得貧血這一副作用被減輕了。具體來(lái)說(shuō)，Hu5F9-G4的起始劑量為1 mg/kg，之后再維持每周10-30 mg/kg的劑量，分在3個(gè)劑量遞增組。治療持續(xù)到疾病進(jìn)展或缺乏臨床效益。

       有效性評(píng)估顯示，50%的患者達(dá)到客觀緩解：完全緩解8人（36%）、部分緩解3人。其中，DLBCL患者的完全緩解率為33%，濾泡性淋巴瘤患者的完全緩解率為43%。DLBCL患者的中位隨訪達(dá)6.2個(gè)月、濾泡性淋巴瘤患者的中位隨訪達(dá)8.1個(gè)月時(shí)，91%的響應(yīng)仍在維持。

       一名58歲接受了大量治療的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者在接受自體移植3個(gè)月后病情迅速惡化。入組該臨床試驗(yàn)前，患者每日發(fā)燒，開(kāi)始接受Hu5F9-G4聯(lián)合rituximab治療幾周后，發(fā)燒消退；治療進(jìn)行到第8周時(shí)，這名患者獲得完全緩解。（圖片來(lái)源：NEJM）

       科學(xué)家們認(rèn)為，這些數(shù)據(jù)表明，Hu5F9-G4聯(lián)合rituximab在侵襲性和惰性淋巴瘤患者中顯示出了良好的安全性和療效。研究中沒(méi)有觀察到臨床上顯著的安全事件。

       據(jù)悉Hu5F9-G4 + rituximab治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。此外，醫(yī)藥魔方全球新藥數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，主導(dǎo)Hu5F9-G4開(kāi)發(fā)的Forty Seven和斯坦福大學(xué)還在開(kāi)展用Hu5F9-G4治療結(jié)直腸癌、急性粒細(xì)胞白血病和卵巢癌的臨床試驗(yàn)。

       多款靶向CD47的新藥正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)

       數(shù)據(jù)來(lái)源：醫(yī)藥魔方NextPharma

       如果Advani博士等報(bào)道的結(jié)果在進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，以CD47抗體為代表的巨噬細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)阻斷療法將為癌癥免疫治療增添新力量。

       相關(guān)論文：

       [1]ZHA Li et al.Research Progress of CD47-SIRPα Signaling Axis as An Innate Immune Checkpointin Cancer. Cancer Research on Prevention and Treatment(2018).

       [2]Mingen Liu et al.Metabolic rewiring of macrophages by CpG potentiates clearance of cancer cellsand overcomes tumor-expressed CD47?mediated ‘don’t-eat-me’signal. Nature Immunology（2019）.

       [3]Sharareh Gholamin et al.Disrupting the CD47-SIRPαanti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacioustreatment for malignant pediatric brain tumors.Science Translational Medicine（2017）.

       [4]Ranjana Advani et al.CD47 Blockade by Hu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma. NEJM(2018).

       參考資料：

       1# Energizingthe immune system to eat cancer

       2# MacrophageCheckpoint Blockade in Cancer — Back to the Future

       3# Checkpointinhibitor plus rituximab is active in non-Hodgkin lymphoma

       4# Antibodyfights pediatric brain tumors in preclinical testing, study finds

       5# CD47Blockade and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma

       6# 腫瘤免疫之巨噬細(xì)胞篇— CD47/CSF1R誰(shuí)扛大旗

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