2019年1月29日，加拿大一家新興生物醫(yī)藥公司Triphase Accelerator與其大股東FACIT宣布與Celgene開展新的戰(zhàn)略合作，Celgene將預(yù)先支付4000萬美元用于獲得許可引進(jìn)TRPH-395的優(yōu)先權(quán)，同時(shí)承諾高達(dá)9.4億美元的未來研發(fā)和銷售里程碑付款。據(jù)稱這項(xiàng)交易是迄今為止加拿大藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)臨床前資產(chǎn)的一筆交易。
TRPH-395最初由安大略省癌癥研究所（OICR）開發(fā)，是WDR5抑制劑，抑制表觀遺傳中組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶MLL1與其催化復(fù)合物WDR5蛋白-蛋白相互作用，目前處于先導(dǎo)化合物優(yōu)化的后期階段，用于治療包括白血病在內(nèi)的血液腫瘤及實(shí)體瘤。
一個(gè)臨床前項(xiàng)目究竟有何魅力吸引了Celgene的BD們，開出約10億美元的高價(jià)！TRPH-395通過直接靶向WDR5蛋白而抑制MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用，那么WDR5蛋白又是何方神圣？
圖1. WDR5-MLL1（紫色）晶體復(fù)合物：WDR5蛋白屬于WD40域重復(fù)家族（WD40-repeat）蛋白，WDR域含有圓環(huán)形狀的七葉β-螺旋槳結(jié)構(gòu)域，每個(gè)葉片各含有保守的絲氨酸-組氨酸（SH）和色氨酸-天冬氨酸（WD）序列。WDR5蛋白含有一個(gè)7葉β?螺旋形成的中心空腔，貫穿上下。
關(guān)于WDR5蛋白
目前對(duì)WDR5的研究，多數(shù)還是集中在表觀遺傳學(xué)研究領(lǐng)域內(nèi)的與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MLL1及SET1家族形成復(fù)合物所起的作用及其帶來的生物學(xué)效應(yīng)上。WDR5蛋白（圖1）主要通過與MLL1組成核心催化復(fù)合物發(fā)揮調(diào)控作用。WDR5蛋白自身不具有催化活性，但它通過識(shí)別MLL1的Win序列，與其他蛋白構(gòu)成MWRAD（MLL1，WDR5，RBBP5，ASH2L及DYP-30）核心催化復(fù)合物，催化H3K4甲基化，激活基因轉(zhuǎn)錄參與表觀調(diào)控（圖2）。最近的研究表明，WDR5蛋白也參與到其他生物學(xué)過程。如在人肺癌細(xì)胞A549中，WDR5蛋白能夠調(diào)節(jié)p53信號(hào)通路相關(guān)基因表達(dá)。WDR5也可以激活自我更新基因的轉(zhuǎn)錄，引起胚胎干細(xì)胞自我更新。WDR5與MYC的相互作用，驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生。在乳腺癌細(xì)胞中，WDR5調(diào)節(jié)Notch基因的表達(dá)。在缺氧誘導(dǎo)下，WDR5也能與HADC3協(xié)同激活間充質(zhì)基因表達(dá)。
關(guān)于MLL1
提到WDR5蛋白，又不得不說組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MLL1。MLL1是組蛋白H3K4甲基化酶，在正常的胚胎發(fā)育和造血過程中發(fā)揮重要作用。在病理?xiàng)l件下，MLL1的基因易位表達(dá)產(chǎn)生MLL融合蛋白，使MLL1功能失調(diào)，引起下游基因異常表達(dá)而誘發(fā)疾病。單獨(dú)MLL1蛋白對(duì)H3K4的催化能力較差，當(dāng)其形成催化復(fù)合物MWARD后，催化能力大大提升。WDR5蛋白本身不具有催化能力，但作為介導(dǎo)MLL1與其他蛋白相互作用的橋梁分子，WDR5蛋白對(duì)MLL1的甲基轉(zhuǎn)移酶功能發(fā)揮是必須的。利用小分子抑制劑阻斷MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用，或突變MLL1和WDR5的其中一個(gè)，都能夠有效抑制阻斷白血病進(jìn)程（圖2）。TRPH-395就是通過結(jié)合WDR5蛋白而阻斷MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用進(jìn)而調(diào)控MLL1催化功能、發(fā)揮治療作用。
MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制劑研究進(jìn)展
MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制劑的開發(fā)，目前都處于臨床前研究階段。進(jìn)展較快的主要有三個(gè)研究單位：
第一家單位就是安大略癌癥研究所（Ontario Institute for Cancer Research，OICR），OICR與MaRS Innovation合作成立了Triphase Accelerator公司，OICR是最早開展研究MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用小分子抑制劑的研究所。研究者首先通過熒光偏振法進(jìn)行高通量篩選獲得最初的小分子抑制劑WDR5-0101，然后通過結(jié)構(gòu)相似性搜索和基于晶體結(jié)構(gòu)的優(yōu)化獲得活性、理化性質(zhì)及PK性質(zhì)均有提高的小分子化合物OICR-9429。猜測(cè)OICR-9429可能是TRPH-395，目前已經(jīng)許嫁與Celgene?；衔飳＠鸚O2017147701A1，優(yōu)先權(quán)日為2016.03.01，保護(hù)通式為：
第二個(gè)研究單位是密歇根大學(xué)王少萌教授課題組，此課題組擅長對(duì)蛋白進(jìn)行簡化到短肽，最后將肽修飾為小分子。通過對(duì)三肽Ac-ARA-NH2進(jìn)行氨基酸/非氨基酸突變修飾、構(gòu)象限制及改善理化性質(zhì)修飾，獲得了高活性線肽MM-102及環(huán)肽MM-401及MM-589。化合物專利為US20130150309A1及US20110312997A1，并在中國進(jìn)行專利布局。王少萌教授作為亞盛醫(yī)藥的創(chuàng)始人之一，WDR5抑制劑曾出現(xiàn)在亞盛醫(yī)藥的研發(fā)管線中，不過目前已經(jīng)從管線中撤出，不知是對(duì)靶點(diǎn)還是對(duì)此類肽類抑制劑信心不足而被雪藏，值得進(jìn)一步關(guān)注。
第三個(gè)研究單位是國內(nèi)中國藥科大學(xué)尤啟冬教授課題組，此課題組長期從事蛋白-蛋白相互作用方面研究。該課題組在2016年發(fā)表的文章中（Eur. J. Med. Chem. 2016, 116, 1-8，Eur. J. Med. Chem. 2016, 124, 480-489.）報(bào)道了在WDR5-0102及WDR5-47結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化獲得活性較好的苯甲酸酯及聯(lián)苯類化合物DDO-2084和DDO-2117，靶標(biāo)活性與擬肽MM-102相當(dāng)，細(xì)胞水平活性優(yōu)于擬肽。筆者在國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局搜索到兩篇關(guān)于WDR5抑制劑的專利：CN105175284B及CN108715585A。此項(xiàng)研究是否已與制藥公司達(dá)成協(xié)議未知。
經(jīng)過文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，目前WDR5抑制劑的研究還處于早期臨床前機(jī)理驗(yàn)證階段，僅有細(xì)胞活性數(shù)據(jù)。但是無論是高活性擬肽MM-102/MM-401還是OICR-9429還是和后續(xù)的DDO-2117，細(xì)胞活性均不甚理想，盡管OICR-9429的理化性質(zhì)及PK性質(zhì)良好，仍未見理想的細(xì)胞活性。并且到目前為止，WDR5抑制劑尚未有確定的體內(nèi)藥效學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)道。而Celgene重金此靶點(diǎn)，對(duì)此靶點(diǎn)充滿信心。另外，針對(duì)MLL1-WDR5抑制劑的研究屬于表觀遺傳學(xué)中的蛋白-蛋白相互作用研究。表觀遺傳中，除了DNA甲基化酶和HDAC抑制劑外，鮮有藥物上市。組蛋白甲基化酶的研究仍處于艱難的掙扎過程中，既沒有亮眼的臨床數(shù)據(jù)，也沒有大公司一窩蜂的涌入，讓組蛋白甲基化酶靶點(diǎn)陷入惡性循環(huán)。而蛋白-蛋白相互作用抑制劑的研究也面臨諸多困難。但是Celgene此舉重金投向Triphase Accelerator尚處于臨床前研究的WDR5抑制劑TRPH-395，不禁讓人聯(lián)想到當(dāng)年吉利德收購Pharmasett的Sovaldi，索非布韋的成功能否在WDR5抑制劑上重現(xiàn)，讓我們拭目以待！
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