幾十年以來，有機(jī)化學(xué)家們都知道RNA是可以用化學(xué)方法改性修飾的，由于一直沒有尋找到明確的應(yīng)用，大多數(shù)研究人員會(huì)認(rèn)為修改RNA是很無聊的事。直到近年來一個(gè)名為表觀遺傳學(xué)的新領(lǐng)域出現(xiàn)。該領(lǐng)域的科研人員研究發(fā)現(xiàn)這些RNA與人體的癌癥有著越來越多的聯(lián)系。
背景故事：
美國(guó)的風(fēng)投公司每天會(huì)在紐約舊金山波士頓等處尋找足夠成熟的學(xué)術(shù)研究，轉(zhuǎn)化成為生物技術(shù)公司的技術(shù)核心，但一個(gè)全新的科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)爆發(fā)可不是每天都有，不過最近有一些跡象表明，繼免疫治療之后又有一項(xiàng)新的研究可能培育出成熟的治療癌癥技術(shù)。
美國(guó)的一家著名的天使風(fēng)投Versant Ventures投資公司就找到了威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的藥理學(xué)教授Samie Jaffrey教授作為新公司Gotham Terapeutics公司的聯(lián)合創(chuàng)始人。當(dāng)風(fēng)投與Smaie Jaffrey見面后，投資人的敏銳的將目光聚焦在教授的RNA的化學(xué)修飾測(cè)序研究上，該教授的實(shí)驗(yàn)室一直是的腺嘌呤甲基化高通量測(cè)序技術(shù)與RNA靶點(diǎn)研究的領(lǐng)先者之一。
技術(shù)簡(jiǎn)介：
RNA 甲基化指發(fā)生在RNA 分子上不同位置的甲基化修飾現(xiàn)象，常見的RNA轉(zhuǎn)錄后修飾方式有6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine，m6A) 和5-甲基胞嘧啶(C5-methylcytidine，m5C)等。
研究發(fā)現(xiàn)，m6A修飾在調(diào)控基因表達(dá)、剪接、RNA 編輯、RNA 穩(wěn)定性、控制mRNA壽命和降解、介導(dǎo)環(huán)狀RNA翻譯等方面扮演重要角色。meRIP-seq可以助力解決細(xì)胞分化，生物發(fā)育、疾病發(fā)生發(fā)展，熱休克反應(yīng)等生物學(xué)問題。
新開發(fā)的微量meRIP-seq技術(shù)，通過技術(shù)優(yōu)化，大幅降低meRIP的樣本要求量，500ng-20ug 總RNA即可滿足實(shí)驗(yàn)要求。利用最新的去rRNA技術(shù)，可以同時(shí)檢測(cè)mRNA, lncRNA及環(huán)狀RNA的甲基化修飾譜，幫助研究人員對(duì)RNA轉(zhuǎn)錄后甲基化修飾圖譜進(jìn)行全面研究，是表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究的關(guān)鍵技術(shù)。
通過meRIP-seq(甲基化RNA免疫共沉淀 )基于抗體特異性結(jié)合甲基化修飾的堿基的原理，以RNA免疫共沉淀富集甲基化修飾片段為基礎(chǔ)，然后通過高通量測(cè)序，在全轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)研究發(fā)生甲基化的RNA區(qū)域，可以高效獲得結(jié)果。
發(fā)展歷史：
2008年5月：Rupert Fray表明甲基加成酶對(duì)植物發(fā)育至關(guān)重要。該研究鼓勵(lì)其他人研究RNA修飾。
2010年11月：何川教授提出RNA表觀遺傳學(xué)的新領(lǐng)域，建議可以嘗試進(jìn)行去除RNA上的甲基修飾研究。
2011年10月：何川實(shí)驗(yàn)室證明，一種名為FTO的酶可以清除RNA上的甲基修飾。
2012年4月和5月：Gideon Rechavi（4月）和Samie Jaffrey（5月）的實(shí)驗(yàn)室發(fā)布了第一批RNA甲基修飾圖。 Jaffrey將稱為"epitranscriptomics"。
2014年10月：Howard Chang的實(shí)驗(yàn)室顯示，向RNA添加甲基化的METTL3基因?qū)ε咛ジ杉?xì)胞的發(fā)育和分化至關(guān)重要。
2016年6月：由劍橋大學(xué)科學(xué)家Tony Kouzarides和Eric Miska創(chuàng)立的Storm Therapeutics公司為RNA修飾的藥物蛋白質(zhì)研究籌集了1600萬美元。
2017年9月和11月：來自Samie Jaffrey及其同事（9月）和Tony Kouzarides及其同事（11月）的獨(dú)立研究表明，METTL3在急性髓性白血病中升高，抑制這種酶會(huì)迫使癌細(xì)胞變成非癌細(xì)胞。
2018年5月：由何川，Howard Chang和Robert Copeland共同創(chuàng)辦的Accent Therapeutics籌集了4000萬美元。
2018年10月：由Samie Jaffrey創(chuàng)辦的Gotham Therapeutics籌集到5400萬美元的風(fēng)險(xiǎn)投資。
2019年2月：證據(jù)表明，轉(zhuǎn)錄組學(xué)可能對(duì)癌癥免疫治療很重要。 何川教授表明，刪除一種閱讀蛋白會(huì)提高檢查點(diǎn)抑制劑在小鼠體內(nèi)的功效。
從技術(shù)發(fā)展到發(fā)現(xiàn)疾?。?/strong>
2008年，芝加哥大學(xué)生物化學(xué)與分子分子學(xué)教授潘濤在研究表觀遺傳酶時(shí)提出了一個(gè)疑問："FTO酶"是否從RNA中去除了甲基，這個(gè)想法現(xiàn)在看起來很正常，但是10年前研究人員沒有很好的方法來測(cè)序到這些修改是否真的在進(jìn)行。
同年，諾丁漢大學(xué)的植物生物學(xué)家Rupert Fray教授發(fā)現(xiàn)了，如果植物無甲基轉(zhuǎn)移酶后在早期階段就停止了生長(zhǎng)。
在這期間科研人員對(duì)植物和動(dòng)物RNA進(jìn)行了大約150種不同的化學(xué)修飾
2010年，芝加哥大學(xué)的何川教授第一次定義了"RNA表觀遺傳學(xué)"這一新名詞Nat.Chem.Biol。，DOI：10.1038 / nchembio.482
2011年何川與潘濤教授合作發(fā)現(xiàn)了FTO的酶確實(shí)可以清除RNA上的甲基修飾。
Nat.Chem.Biol.2011，DOI：10.1038 / nchembio.687
當(dāng)時(shí)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Samie Jaffrey很敏感的意識(shí)到同樣進(jìn)行這個(gè)方向研究的自己，未來會(huì)有爆 炸 性的成果。根據(jù)植物學(xué)家Fray的啟發(fā)，他的實(shí)驗(yàn)室一直在研究方法使得m6A映射到mRNA上去。但當(dāng)時(shí)研究方法有局限性，只能通過質(zhì)譜觀察到m6A在mRNA鏈上存在，但是根本不可能知道是那段mRNA被修飾過了。
2012年Jaffrey教授的實(shí)驗(yàn)室使用了附著著m6A的抗體捕獲了人類mRNA的片段用于測(cè)序
Cell 2012，DOI：10.1016 / j.cell.2012.05.003，
并創(chuàng)建了第一張m6A譜圖，同年5月特拉維夫大學(xué)的Gideon Rechavi教授也發(fā)表了使用抗體在小鼠和人類細(xì)胞中繪制出m6A譜圖的文章。
2014年，斯坦福大學(xué)的遺傳學(xué)家Howard Chang的研究表明"沒有METTL3小鼠和人類胚胎干細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)，但從未經(jīng)歷過成熟過程"。幾個(gè)月后Gideon Rechavi教授組也發(fā)表了類似發(fā)現(xiàn)。
Cell Stem Cell 2014，DOI） ：10.1016 / j.stem.2014.09.019
這些發(fā)現(xiàn)很明顯的說明，m6A不僅僅是"成績(jī)單"上的一些隨機(jī)標(biāo)記。即使甲基在物理空間上很小，它對(duì)RNA鏈也有很大影響。這些修飾可以誘導(dǎo)RNA呈現(xiàn)不同的3-D結(jié)構(gòu)。
2017年何川教授發(fā)現(xiàn)的被稱為書寫器的甲基轉(zhuǎn)移酶，與甲基擦除器ALKBH5酶以及FTO酶的聯(lián)動(dòng)起到了對(duì)RNA的調(diào)控。2017年Jaffrey教授確切發(fā)表抑制METTL3酶。這2個(gè)重大發(fā)現(xiàn)更是增加了科學(xué)家和投資者的興趣。
癌細(xì)胞神奇的轉(zhuǎn)變?yōu)榱朔前┘?xì)胞？RNA表觀組學(xué)測(cè)序的項(xiàng)目開始被風(fēng)投公司關(guān)注并投入資金探索METTL3是否可以成為一個(gè)有巨大吸引力的靶點(diǎn)。目前雖然藥物設(shè)計(jì)師在抑制酶方面很有經(jīng)驗(yàn)，但METTL3的的活動(dòng)可能不那么簡(jiǎn)單，由于METTL3捕獲甲基，但它從S-腺苷蛋氨酸中添加RNA，這也是一種被人體內(nèi)其他幾種酶使用的小分子，未來設(shè)計(jì)藥物的公司一定要注意避免抑制其他的酶種。
參考資料：
Nat.Chem.Biol。，DOI：10.1038 / nchembio.482
Nat.Chem.Biol.2011，DOI：10.1038 / nchembio.687
Cell 2012，DOI：10.1016 / j.cell.2012.05.003
Cell Stem Cell 2014，DOI） ：10.1016 / j.stem.2014.09.019
作者簡(jiǎn)介：陳斌，復(fù)旦藥學(xué)院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學(xué)建立，天然藥物的質(zhì)量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對(duì)市售門冬氨酸鉀鎂注射制劑質(zhì)量影響的評(píng)價(jià)》。
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