剛進(jìn)入2019，生物制藥領(lǐng)域就發(fā)生了兩筆重大交易：BMS 740億美元收購(gòu)新基；禮來(lái)80億美元收購(gòu)Loxo Oncology。再次燃起了業(yè)界對(duì)2019年并購(gòu)熱潮的期待。

       有分析師指出，2019年并購(gòu)交易將繼續(xù)增加，部分原因是小型生物制藥公司在獨(dú)自商業(yè)化產(chǎn)品方面差強(qiáng)人意，以及去年底股價(jià)暴跌導(dǎo)致生物制藥公司市值下降。

       GEN近年來(lái)一直在追蹤生物制藥領(lǐng)域的并購(gòu)目標(biāo)，曾準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了多家公司。在2018年TOP10并購(gòu)目標(biāo)名單中，成功預(yù)測(cè)了AveXis（被諾華87億美元收購(gòu)）和Tesaro [被GSK 51億美元收購(gòu)] 。而在2017年的TOP10名單中，僅成功預(yù)測(cè)了Juno（被新基收購(gòu)）。

       近日，GEN發(fā)布了2019年生物制藥領(lǐng)域TOP10并購(gòu)目標(biāo)名單，具體如下：

       1、Alexion

       Alexion成立于1992年，是一家專注于發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化治療罕見(jiàn)病創(chuàng)新藥的美國(guó)生物制藥公司。

       Alexion在去年通過(guò)兩筆管線建設(shè)交易引起轟動(dòng)：計(jì)劃以12億美元收購(gòu)Syntimmune，以及與Dicerna制藥達(dá)成6.37億美元合作，以發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)性疾病的RNAi療法。公司公布的較低的2018年每股收益（EPS）投資者指導(dǎo)意見(jiàn)（每股虧損8美分至收益26美分之間）再次引發(fā)了行業(yè)分析師對(duì)Alexion被收購(gòu)時(shí)機(jī)成熟的猜測(cè)。

       鑒于Alexion的2018年市值為250億美元，在GEN發(fā)布的2018年生物技術(shù)公司TOP25排名第12位，美國(guó)投行Sanford Bernstein分析師Ronny Gal認(rèn)為Alexion是一個(gè)完美的收購(gòu)對(duì)象，規(guī)模既不太大、也不太小，對(duì)于安進(jìn)而言是一個(gè)合邏輯的收購(gòu)目標(biāo)，因?yàn)榘策M(jìn)需要延伸和加強(qiáng)管線，盡管該公司在股東壓力下正在控制研發(fā)成本。

       分析師Bret Jensen則認(rèn)為，Alexion另一個(gè)合乎邏輯的買(mǎi)家是BioMarin，因?yàn)閮杉夜径紝Ｗ⒂诤币?jiàn)性疾病的治療。值得一提的是，BioMarin本身也是該文列出的被收購(gòu)目標(biāo)之一。

       Bret Jensen指出，Alexion有一款非常暢銷(xiāo)的藥物Soliris，該藥已獲批治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）、非典型溶血性尿毒綜合征（aHUS）和全身性重癥肌無(wú)力（gMG）。此外，Alexion開(kāi)發(fā)的Soliris升級(jí)版產(chǎn)品Ultomiris在2018年12月獲得FDA批準(zhǔn)治療PNH，該藥價(jià)格（45.8萬(wàn)美元）較Soliris（50萬(wàn)美元以上）低，基于強(qiáng)勁的臨床數(shù)據(jù)和差異化特征，Ultomiris上市后將占據(jù)PNH市場(chǎng)絕大部分份額，包括PNH初治患者以及由Soliris轉(zhuǎn)向Ultomiris治療的經(jīng)治PNH患者。

       去年12月10日，Zacks投資研究公司將3家大型制藥公司定位為潛在買(mǎi)家：羅氏、輝瑞以及諾華。

       2、Alnylam

       Alnylam是RNAi療法開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)。其藥物Onpattro于2018年8月獲美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)，成為獲準(zhǔn)上市的全球首款RNAi藥物。在2018年第三季度創(chuàng)造了500萬(wàn)美元收入和125張患者啟動(dòng)治療表格。在第四季度獲得了1100-1200萬(wàn)美元的凈收入，全球約有550例患者接受了Onpattro的治療，其中超200例在美國(guó)（提交了250份患者啟動(dòng)治療表格）和歐盟。

       Alnylam的投資者希望該公司能夠利用這一業(yè)績(jī)尋找買(mǎi)家。市場(chǎng)觀察人士Barry Cohen認(rèn)為，賽諾菲可能是Alnylam的潛在買(mǎi)家，賽諾菲旗下公司賽諾菲健贊在2014年買(mǎi)進(jìn)了Alnylam價(jià)值7億美元的股票。

       Zacks投資研究公司分析師Kinjel Shah也指出，賽諾菲是潛在收購(gòu)者。除了Onpattro外，Alnylam還有兩個(gè)后期管線資產(chǎn)：急性肝卟啉癥（AHP）的潛在治療藥物givosiran；與The Medicines Company合作開(kāi)發(fā)治療高膽固醇血癥的藥物inclisiran。

       2018年9月，Alnylam公布了givosiran III期臨床研究ENVISION的積極中期結(jié)果，顯示AHP的生物標(biāo)志物尿氨基酮戊酸顯著降低。Alnylam已披露了啟動(dòng)一項(xiàng)滾動(dòng)提交NDA的計(jì)劃，并基于2019年初ENVISION研究的完整結(jié)果尋求完全批準(zhǔn)。

       至于inclisiran，公司在2018年10月表示，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)在對(duì)安全性和有效性進(jìn)行第四次計(jì)劃審查后，建議inclisiran的3項(xiàng)III期臨床研究繼續(xù)推進(jìn)，不作任何修改。

       3、Amarin

       Amarin創(chuàng)立于1993年，總部位于愛(ài)爾蘭都柏林，專注于開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法改善心血管健康。2012年，公司的魚(yú)油產(chǎn)品Vascepa（二十碳五烯酸乙酯，EPA）獲得FDA批準(zhǔn)，作為飲食的輔助品，降低嚴(yán)重高甘油三脂血癥成人患者的甘油三酯水平。

       公司計(jì)劃于2019年第一季度末在美國(guó)提交一份補(bǔ)充新藥申請(qǐng)，擴(kuò)大Vascepa的標(biāo)簽，反映其心臟保護(hù)作用，正如III期臨床研究REDUCE-IT研究結(jié)果所示。去年9月24日，Amarin在2018年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)科學(xué)會(huì)議上公布了REDUCE-IT非常積極的頂線結(jié)果，隨后在11月10日公布了額外的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

       Amarin稱Vascepa在REDUCE-IT研究中達(dá)到了主要終點(diǎn)，將首次發(fā)生主要不良心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了25%；同時(shí)，Vascepa也達(dá)到了關(guān)鍵次要終點(diǎn)，包括將心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%，將心血管死亡、非致死性心臟病發(fā)作和非致死性卒中復(fù)合相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低26％。

       在數(shù)據(jù)公布當(dāng)天，Amarin股價(jià)從前一天的2.99美元飆升至12.4美元。StreetInsider 1月10日?qǐng)?bào)道稱，輝瑞正準(zhǔn)備收購(gòu)Amarin，但兩家公司并沒(méi)有發(fā)表評(píng)論。去年10月16日，投資基金L&F Capital Management的創(chuàng)始人Luke Lango指出，雖然Amarin的市值約為60億美元，但其擴(kuò)大治療人群的潛力可能會(huì)擾亂估計(jì)超過(guò)5000億美元的市場(chǎng)。

       4、BioMarin

       BioMarin創(chuàng)立于1996年，專注于罕見(jiàn)性疾病領(lǐng)域的新藥研發(fā)。行業(yè)觀察人士長(zhǎng)期以來(lái)一直將BioMarin視為收購(gòu)目標(biāo)。自2013年GEN編制此類并購(gòu)目標(biāo)名單以來(lái)BioMarin持續(xù)上榜，今年關(guān)于該公司被收購(gòu)的猜測(cè)并未降溫。

       在2019 JPM會(huì)議上，BioMarin董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官Jean-Jacques Bienaimé強(qiáng)調(diào)了今年的開(kāi)發(fā)和監(jiān)管里程碑。其中包括在2019年下半年通過(guò)加速批準(zhǔn)途徑提交一份關(guān)于a型血友病基因療法valoctocogene roxaparvovec（val rox，BMN270）的生物制品許可申請(qǐng)，該申請(qǐng)將基于2019年年中預(yù)計(jì)完成的一項(xiàng)入組130例患者的III期研究。此外，Biomarin希望在年底前獲得vossoritide治療軟骨發(fā)育不全兒童的III期臨床研究的頂線結(jié)果。

       BioMarin還希望歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)Palynziq?（peghaliase）注射液用于16歲及以上苯丙酮尿癥（PKU）患者的治療。歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)的意見(jiàn)預(yù)計(jì)在第一季度發(fā)布。如果獲批，有望使公司2019年收入增加7000萬(wàn)至1億美元。

       在沒(méi)有提供2019年指導(dǎo)的情況下，BioMarin重申了其2018年的預(yù)測(cè)，預(yù)計(jì)銷(xiāo)售額將達(dá)14.7-15.3億美元，比2017年增長(zhǎng)12%-16.5%，凈虧損介于1.15-1.65億美元，這也解釋了公司仍然是收購(gòu)目標(biāo)的原因。BioMarin表示，到2020年公司7種目前已獲批準(zhǔn)產(chǎn)品的總收入將達(dá)20億美元。

       5、Clovis Oncology

       Clovis公司創(chuàng)立于2009年，專注于開(kāi)發(fā)和商業(yè)化新型抗癌藥。去年12月初，GSK斥資51億美元收購(gòu)Tesaro的交易，使生物技術(shù)股票觀察人士猜測(cè)，其他的PARP抑制劑開(kāi)發(fā)商可能很快會(huì)找到買(mǎi)家。根據(jù)彭博社報(bào)道，Clovis便是其中一家，激進(jìn)的股東Armistice Capital已接觸了公司管理層，敦促公司尋找買(mǎi)家。Armistice Capital在11月5日的一份監(jiān)管文件中披露，它已經(jīng)成為Clovis第二大股東，擁有9.8%的股份，通過(guò)斥資1.165億美元將其所有權(quán)增加到515萬(wàn)股。

       盡管Clovis的PARP抑制劑Rubraca在2018年第一季度至第三季度產(chǎn)品收入從一年前的3850萬(wàn)美元增長(zhǎng)到6500萬(wàn)美元，但卻落后于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。例如，Tesaro的PARP抑制劑Zejula在去年前9個(gè)月累積銷(xiāo)售1.69億美元，而Lynparza在前9個(gè)月為阿斯利康創(chuàng)造了4.38億美元的銷(xiāo)售額，并為其合作伙伴默沙東創(chuàng)造了1.26億美元的利潤(rùn)分成。

       Gabelli分析師Jing He在一份給投資者的報(bào)告中指出，“隨著最近GSK對(duì)Tesaro收購(gòu)的完成，Clovis將成為唯一一家獨(dú)立的PARP開(kāi)發(fā)商我們相信這一局勢(shì)將使Clovis成為2019年最有可能被收購(gòu)的目標(biāo)。”此外，Jing He還預(yù)測(cè)了對(duì)Clovis最感興趣的3個(gè)潛在買(mǎi)家：BMS、賽諾菲、羅氏。

       對(duì)于買(mǎi)家而言，Clovis一個(gè)可能的吸引力是Rubraca在治療BRCA突變陽(yáng)性晚期前列腺癌II期研究TRITON2獲得的初步強(qiáng)勁療效數(shù)據(jù)：在25例攜帶一種BRCA1/2基因改變的RECIST/PCWG3可評(píng)估患者中，Rubraca治療的客觀緩解率為44%（n=11/25），這些患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間還未達(dá)到。此外，在45例攜帶一種BRCA1/2基因改變的PSA應(yīng)答可評(píng)估患者中，Rubraca治療的前列腺癌抗原應(yīng)答率為51.1%（n=23/45）。

       6、吉利德科學(xué)

       今年1月3日，BMS宣布將以現(xiàn)金和股票作價(jià)合計(jì)740億美元收購(gòu)新基，此次收購(gòu)將使該公司在免疫學(xué)、炎癥、特別是腫瘤學(xué)領(lǐng)域獲得多個(gè)具有重磅潛力的管線資產(chǎn)。這樁轟動(dòng)人心的交易引發(fā)了市場(chǎng)觀察人士的傳言，即許多其他大型生物技術(shù)公司也將準(zhǔn)備被收購(gòu)，特別是吉利德科學(xué)。奧本海默基金分析師Hartaj Singh將其股票上調(diào)至“跑贏大市”。根據(jù)財(cái)經(jīng)網(wǎng)站Barron，Hartaj Singh設(shè)定了85美元的目標(biāo)價(jià)（BMS Celgene宣布當(dāng)日，吉利德股票收盤(pán)價(jià)為65.25美元）。Hartaj Singh引述了人們對(duì)丹尼爾·奧戴（Daniel O'Day）的期望，他將于3月1日成為吉利德的董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官，他將帶領(lǐng)公司在今年晚些時(shí)候取得更好的業(yè)績(jī)、恢復(fù)銷(xiāo)售渠道活力以及取得強(qiáng)大臨床數(shù)據(jù)，從這一點(diǎn)可以預(yù)測(cè)到：“吉利德已經(jīng)準(zhǔn)備好找回它的魔力。”

       吉利德目前正在等待JAK1抑制劑filgotinib的額外陽(yáng)性數(shù)據(jù)，該藥與Galapagos共同開(kāi)發(fā)，在去年9月公布的治療對(duì)既往接受生物制劑應(yīng)答不足或不耐受的成人中度到重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者III期臨床研究FINCH 2中達(dá)到了主要終點(diǎn)。吉利德還計(jì)劃在今年上半年公布其非酒精性脂肪性肝炎候選藥物selonerstib的II期和III期研究結(jié)果。

       加拿大皇家銀行資本（RBC Capital）分析師Michael Yee將吉利德列入了一份并購(gòu)候選名單，其中還包括Alexion、百健、Vertex。

       7、Global Blood Therapeutics

       Global Blood Therapeutics（GBT）創(chuàng)立于2011年，專注于發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新療法，徹底改變嚴(yán)重血液病的治療。公司正沐浴在投資者的光芒中，這是由于其鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）候選藥物voxelotor（GBT440）治療12歲及以上SCD患者III期臨床研究HOPE的積極24周數(shù)據(jù)所產(chǎn)生的。這一結(jié)果對(duì)投行分析師來(lái)說(shuō)足夠有利，他們已將GBT納入了6個(gè)潛在收購(gòu)目標(biāo)之列。

       目前，voxelotor正被開(kāi)發(fā)作為一種口服、每日一次的療法，用于SCD患者的治療。Voxelotor通過(guò)增加血紅蛋白對(duì)氧的親和力發(fā)揮作用。由于氧合的鐮刀血紅蛋白不聚合，GBT認(rèn)為voxelotor能阻斷聚合化及由此產(chǎn)生的紅細(xì)胞鐮狀化，潛在的改善溶血性貧血和氧運(yùn)輸，并有可能改變SCD的進(jìn)程。

       去年12月3月，在第60屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)公布的研究結(jié)果顯示：voxelotor達(dá)到了主要終點(diǎn)，經(jīng)過(guò)24周治療后，900mg劑量組和1500mg劑量組分別有33%和65%的患者血紅蛋白水平增加＞1g/dL，安慰劑組為10%。

       投資者對(duì)這一臨床利好消息做出了積極回應(yīng)，拉動(dòng)GBT股票上漲48%。Wedbush分析師Liana Moussatos預(yù)計(jì)，voxelotor將于2020年8月上市，2020年銷(xiāo)售額將達(dá)到4010萬(wàn)美元， 2023年銷(xiāo)售額將超過(guò)10億美元，跨入重磅產(chǎn)品行列。血紅蛋白的臨床意義和統(tǒng)計(jì)意義的顯著增加使FDA同意GBT通過(guò)加速批準(zhǔn)途徑提交voxelotor NDA的計(jì)劃。GBT表示，已安排了與FDA舉行pre-NDA會(huì)議，隨后計(jì)劃在2019年下半年提交NDA。

       在摩根大通會(huì)議上，GBT表示將于2021年啟動(dòng)inclacumab的一項(xiàng)關(guān)鍵性臨床研究，該藥是一種新型人源P-選擇素單克隆抗體，用于治療SCD患者血管阻塞性危象（VOC）。2018年8月，GBT從羅氏獲得授權(quán)，作為回報(bào)，公司已向羅氏支付了200萬(wàn)美元預(yù)付款，并可能支付高達(dá)1.25億美元的里程碑付款以及版稅。

       8、Incyte

       Incyte創(chuàng)立于1991年，專注于發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新療法，用于炎癥性疾病與腫瘤的治療。Incyte市值約為126億美元，在2018年生物技術(shù)公司TOP25中排名第21位。鑒于其擁有的一款重磅JAK抑制劑Jakafi，這使得Incyte成為一個(gè)潛在的收購(gòu)目標(biāo)。2018年前3季度，Jakafi突破了10億美元的凈產(chǎn)品收入門(mén)檻。

       Jakafi是一種首創(chuàng)的口服JAK1/JAK2抑制劑，已獲批適應(yīng)癥包括真性紅細(xì)胞增多癥和骨髓纖維化，并且可能收獲FDA的第三個(gè)適應(yīng)癥類固醇難治性急性移植物抗宿主病（GVHD），預(yù)計(jì)在2月24日獲得審查結(jié)果。這有助于重新點(diǎn)燃對(duì)Incyte的購(gòu)買(mǎi)興趣。目前，Incyte也正在與禮來(lái)合作開(kāi)發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新藥baricitinib的額外適應(yīng)癥，該藥也是一款選擇性JAK1和JAK2抑制劑，治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡已處于III期臨床，治療重度斑禿已處于II/III期臨床。

       在彭博社對(duì)20家并購(gòu)/事件驅(qū)動(dòng)的交易、分析師和基金經(jīng)理進(jìn)行的調(diào)查中，Inyte是被列為收購(gòu)目標(biāo)的TOP10生物制藥公司之一，同時(shí)也是股票網(wǎng)站“PrecisionTrade365”公布的“2019年生物技術(shù)收購(gòu)觀察名單”上的TOP10公司之一。

       9、Neurocrine Biosciences

       該公司創(chuàng)立于1992年，專注于發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)用于治療與神經(jīng)和內(nèi)分泌有關(guān)的疾病藥物。當(dāng)Neurocrine Biosciences公司出現(xiàn)在2017年并購(gòu)目標(biāo)名單上時(shí)，公司正在等待FDA關(guān)于Ingrezza的審查結(jié)果。一個(gè)月后，Ingrezza獲得批準(zhǔn)用于遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的治療。

       此后，在與艾伯維合作后，Neurocrine第二款藥物Orilissa（elagolix）獲得了FDA批準(zhǔn)，用于治療與子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）相關(guān)的中度至重度疼痛。此次批準(zhǔn)，使Orilissa成為首個(gè)也是唯一一個(gè)獲準(zhǔn)專門(mén)治療EMs相關(guān)中重度疼痛的口服促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑，同時(shí)也是過(guò)去10多年來(lái)FDA批準(zhǔn)治療EMs相關(guān)中重度疼痛的首個(gè)口服藥物。

       雅培在2010年與Neurocrine達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開(kāi)發(fā)elagolix。在這筆交易中，雅培支付了7500萬(wàn)美元的預(yù)付款，截止2018年9月30日，支付里程碑金高達(dá)4.8億美元，其中1.15億里程碑金在9月30日當(dāng)天支付。

       獨(dú)立投資分析師Aaron Levitt指出，通過(guò)收購(gòu)艾伯維可以完全擁有Orilissa，而無(wú)需支付特許權(quán)使用費(fèi)和里程碑金。另外，Ingrezza也是比較有吸引力的一款產(chǎn)品， 2018年的銷(xiāo)售為4.09億美元，是2017年的3倍多。Neurocrine計(jì)劃在2月5日公布2018年業(yè)績(jī)報(bào)告。Ingrezza已很快成為了Neurocrine的搖錢(qián)樹(shù)，收購(gòu)后，該藥將填補(bǔ)艾伯維收入流中的一個(gè)利基漏洞。

       不過(guò)，近期有關(guān)Neurocrine的消息并非都是積極的。評(píng)估Ingrezza治療額外適應(yīng)癥——兒童和青少年中度至重度抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征的II期臨床研究T-Force GOLD遭遇失敗，導(dǎo)致市值縮水至75億美元。

       10、Portola

       Portola創(chuàng)立于2003年，專注于發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化用于治療血栓和其他血液疾病的創(chuàng)新療法。在2018年，該公司收獲了一個(gè)大好消息，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了關(guān)于大規(guī)模、第二代Andexxa（凝血因子X(jué)a[重組]）制造工藝的預(yù)先批準(zhǔn)補(bǔ)充，允許其在美國(guó)進(jìn)行廣泛的商業(yè)發(fā)布。

       Andexxa于2018年5月獲得FDA加速批準(zhǔn)，成為首個(gè)也是唯一一個(gè)凝血因子X(jué)a抑制劑的解毒 藥物，用于當(dāng)出現(xiàn)危及生命或無(wú)控制出血后的抗凝的逆轉(zhuǎn)。如果沒(méi)有大規(guī)模制造工藝，Andexxa也不太可能產(chǎn)生客觀的銷(xiāo)售額。2018年前3季度，Andexxa銷(xiāo)售額剛超過(guò)1000萬(wàn)美元。

       凝血因子X(jué)a抑制劑在預(yù)防和治療血栓栓塞性病癥如中風(fēng)、肺栓塞和靜脈血栓栓塞癥（VTE）等方面有良好表現(xiàn)，因此凝血因子X(jué)a抑制劑的使用在迅速增長(zhǎng)。這種增長(zhǎng)伴隨著與出血相關(guān)的住院率和死亡率的相關(guān)增加，這是抗凝治療的主要并發(fā)癥。僅在美國(guó)，2017年就有約14萬(wàn)名住院患者因Xa因子抑制劑相關(guān)出血入院。這些患者急需有效方法來(lái)逆轉(zhuǎn)抗凝治療的副作用。

       生物技術(shù)股票觀察家Bret Jensen表示，這一重大需求也可能會(huì)引發(fā)對(duì)Portola的收購(gòu)興趣，對(duì)于輝瑞、BMS、強(qiáng)生等大型抗凝劑生產(chǎn)商來(lái)說(shuō)，這將使一次小型且合乎邏輯的收購(gòu)：Portola是一個(gè)令人信服的并購(gòu)目標(biāo)。

       參考來(lái)源：10 Takeover Targets to Watch in 2019

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