根據(jù)美國兩黨最新達成的協(xié)議，美國政府將重新開門3周。FDA已在官網(wǎng)公告，采用持續(xù)解決方案于1月26日恢復正常運營。但是，3周后的2月15日，F(xiàn)DA很可能會隨著美國聯(lián)邦政府繼續(xù)停擺，仍有很多藥物的PDUFA審批期限是在2月15日之后，包括默沙東Keytruda針對切除后高風險III期黑色素瘤上市申請的PDUFA日期為2月16日，強生抑郁癥藥Es**的PDUFA日期為3月3日，JAZZ制藥JZP-110的PDUFA日期為3月20日……如果美國政府不能恢復正常運行，這些藥物的審批就可能會積壓。

       自1月2日起，F(xiàn)DA批準了200多種新藥或新適應癥，在聯(lián)邦政府關門的35天中，這主要得益于處方藥用戶費法案（PDUFA）的執(zhí)行，F(xiàn)DA可以維持運行。此前華爾街日報援引FDA的聲明稱，在2019年2月8日左右，PDUFA費用將用完。因此，可以預見，處方藥用戶費法案（PDUFA）的資金所剩無幾。我們在這里重點關注幾個被FDA授予優(yōu)先審評并且PDUFA臨近的關鍵上市申請，看其能否如期獲批。

       1. Jakafi(Ruxolitinib)用于移植物抗宿主病的新適應癥申請

       Jakafi是First in class的JAK1/2抑制劑，目前已經(jīng)獲批用于治療紅細胞增多癥、中度或高危骨髓纖維化。Jakafi在美國由Incyte銷售，在美國以外地區(qū)由諾華以 Jakavi的商品名銷售。

       Ruxolitinib的移植物抗宿主?。℅VHD）新適應癥獲得了優(yōu)先審評，PDUFA日期為2019年2月24日。

       GVHD是一種可能在同種異體移植后發(fā)生的情況，包括急性和慢性兩種形式，可影響多種器官系統(tǒng)。急性GVHD通常在同種異體移植后的前100天內發(fā)生，對于急性GVHD，高達40％的患者患有嚴重疾病，導致1生存率≤50％。目前可用的治療方法存在局限性，近一半的急性GVHD患者沒有通過皮質類固醇治療達到持續(xù)的反應，并且皮質類固醇仍未批準治療這些患者。ASH2018年會上展示的REACH1結果證明了ruxolitinib可以為患有這種嚴重疾病的患者提供有意義和持續(xù)的益處。

       REACH1研究是一項單臂、關鍵II期研究（NCT02953678），評估Jakafi聯(lián)合皮質類固醇激素治療對皮質類固醇反應不足的急性GVHD患者。結果顯示，在使用ruxolitinib聯(lián)合皮質類固醇治療的類固醇難治性（SR）急性GVHD患者中，ORR為55％（n = 39/71），其中CR 27%(19例），PR 18％（13例）。任何級別的最常見不良事件（TEAE）是貧血（65％）、低鉀血癥（49％）、血小板計數(shù)減少（45％）、外周水腫（45％）和中性粒細胞計數(shù)減少（39％），致命的治療相關TEAE是敗血癥和肺出血（各1例）。

       2. Dupixent (dupilumab)擴大適用人群的新適應癥申請

       Dupixent通過抑制白細胞介素-4和白細胞介素-13（IL-4和IL-13）信號傳導起作用，這是2型炎癥的重要原因之一，已知這個信號通路在中度至重度特應性皮炎中發(fā)揮作用。

       Dupixent目前在美國被批準用于治療成人中重度特應性皮炎，以及作為12歲以上嗜酸性粒細胞表型或口服皮質類固醇依賴性的中重度哮喘患者的附加維持治療。目前，沒有藥物被FDA批準用于患有中重度特應性皮炎青少年的全身治療。

       2016年，F(xiàn)DA授予Dupixent用于治療12~17歲青少年中重度特應性皮炎和6個月~11歲兒童嚴重特應性皮炎的突破性療法認證。Dupixent 針對12~17歲青少年中重度特應性皮炎提交了補充申請，優(yōu)先審評PDUFA日期是2019年3月11日。

       該項sBLA是基于一項關鍵III期試驗數(shù)據(jù)。該試驗評估了Dupixent單藥治療中重度特應性皮炎青少年患者的療效和安全性，該試驗于2018年9月在歐洲皮膚病學和性病學會年會上發(fā)表。結果顯示：接受Dupixent 每2周1次和每4周1次治療的患者達到75％以上皮膚改善（EASI-75）的患者比例高于安慰劑組（41.5％，38％，8％）。美國臨床研究采用IGA評分，接受每2周1次Dupixent按體重給藥（200 mg或300 mg）和每4周1次固定劑量Dupixent（300 mg）的患者達到主要終點，實現(xiàn)緩解比例分別為24%和18%，與安慰組相比具有顯著差異。此外，在為期16周的試驗中，59％的安慰劑患者使用急救藥物，而這一比例在接受Dupixent 每2周1次治療的患者中為21％，在接受Dupixent 每4周1次治療的患者中為32.5％。每2周1次Dupixent的不良事件總發(fā)生率為72％，每4周1次Dupixent組為64％。

       3. Siponimod（BAF312）

       Siponimod是鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體特異性亞型的選擇性調節(jié)劑，可與淋巴細胞上的S1P1亞受體結合，阻止它們進入多發(fā)性硬化患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。臨床前研究表明Siponimod可以預防突觸神經(jīng)變性并促進CNS中的髓鞘再生。諾華使用了一張優(yōu)先審評券換得加快對每日1次口服Siponimod用于治療成人繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）審批速度，PDUFA日期同樣在2019年3月。一旦獲批，Siponimod將是首個也是唯一一個能有效延緩典型SPMS患者殘疾進展的藥物。

       該項申請基于EXPAND的研究數(shù)據(jù)，該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究，比較了siponimod與安慰劑在典型SPMS患者中的療效和安全性。關鍵研究結果顯示：與安慰劑相比，siponimod顯著降低了3個月確診殘疾進展的風險（-21％）。

       Siponimod還顯著降低了6個月確診殘疾進展的風險（-26％），并且在MS疾病活動和進展的其他相關測量中也顯示出有利結果。此外，對EXPAND研究的更高級分析顯示，siponimod降低了殘疾進展的風險，大部分與復發(fā)無關（3個月殘疾進展，范圍14%~20％；6個月殘疾進展29%~33％）。此外，諾華公司對患有RRMS的患者進行了BOLD研究，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照，適應性劑量范圍的II期研究。該研究顯示，與安慰劑相比，siponimod顯著降低了6個月的復發(fā)率。

       4. Tecentriq+卡鉑+依托泊苷一線治療SCLC的新適應癥申請

       羅氏在2018年12月宣布FDA接受Tecentriq（atezolizumab）與卡鉑和依托泊苷（化療）聯(lián)用的sBLA并授予優(yōu)先審查，用于一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的治療，其PDUFA日期為2019年3月18日。

       肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，每年有176萬人死于這種疾病，這意味著每天全球有超過4800人死亡。肺癌可大致分為兩大類：非小細胞肺癌（NSCLC）和SCLC，SCLC占所有肺癌病例的約15％。SCLC患者的生存率取決于診斷時癌癥的分期（stage），I期SCLC患者的5年相對存活率約為31％，而IV期SCLC患者的五年相對存活率下降至約2％。

       該sBLA基于III期IMpower133研究的結果。IMpower133是一項III期、多中心、雙盲、隨機安慰劑對照研究，評估Tecentriq聯(lián)合卡鉑和依托泊苷用于初治ES-SCLC患者的療效和安全性，招募了403名患者并按1:1隨機分組：Tecentriq與卡鉑和依托泊苷（A組）、安慰劑與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合使用（B組，對照組）。在治療誘導階段期間，患者接受21天（1個周期）的治療，持續(xù)4個周期，然后用Tecentriq或安慰劑維持治療，直到觀察到持續(xù)的**PD或癥狀惡化。

       ITT人群分析結果顯示，Tecentriq聯(lián)合用藥比單獨化療組顯著延長了OS（12.3 vs 10.3個月），顯著提高了1年生存率（51.7％ vs 38.2％)，顯著降低了疾病惡化或死亡的風險（PFS：5.2 vs 4.3個月)，提高了1年PFS率（12.6％ vs 5.4％）。兩組的3-4級治療相關不良事件（AEs）發(fā)生率相似（56.6% vs 56.1％)。

       5. Brexanolone治療產后抑郁的新藥上市申請

       2018年11月2日，F(xiàn)DA**藥理學藥物咨詢委員會和藥物安全與風險管理咨詢委員會聯(lián)合投票17:1支持brexanolone上市，但是FDA在2018年11月23日決定將Sage Therapeutics公司brexanolone注射劑用于治療產后抑郁癥的新藥申請的審批期限延長了3個月到2019年3月19日，要求補交風險評估和減輕策略。

       Brexanolone是突觸和突觸外GABAA受體的變構調節(jié)劑。神經(jīng)遞質受體活性的變構調節(jié)導致不同程度的所需活性，而不是受體的完全活化或抑制。 brexanolone注射液已在美國30個臨床研究中心和專業(yè)**病科進行了兩項雙盲、隨機、安慰劑對照的III期試驗，納入18~45歲，產后時間不足6個月，漢密爾頓抑郁量表 (HAMD)評分≥26（研究1），或HAMD評分20-25（研究2）的產婦參與，隨機接受brexanolone 90 μg/kg/h (BRX90)、60 μg/kg/h (BRX60)或安慰劑注射治療，持續(xù)60小時。主要的療效終點為60小時 HAMD評分變化，并隨訪30天。

       研究1包括138名女性，接受BRX90（n = 45）、BRX60（n = 47）或安慰劑（n = 46）。研究包括108名女性，接受BRX90（n = 54）或安慰劑（n = 54）。在第60小時，研究1中，BRX60組HAMD得分較基線下降19.5，BRX90組下降17.7，安慰劑組下降14.0。研究2中，BRX90組HAMD得分較基線下降14.6，安慰劑組下降12.1。此外，BRX90組緩解率（定義為HAM-D總分≤7）高于安慰劑組（50.0％ vs 26.4％）

       brexanolone組最常見的治療后不良事件是頭痛、頭暈和嗜睡。研究1中，BRX60組1例患者有兩種嚴重的不良事件（自殺意念和隨訪期間故意過量服用）。研究2中，BRX90組1例患者有兩種嚴重的不良事件（意識狀態(tài)改變和暈厥），這被認為與治療相關。

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