說(shuō)起體重管理，“管住嘴，邁開腿”的六字真言大家都懂。而如何貫徹執(zhí)行這一點(diǎn)，讓熱量的消耗與攝入達(dá)到合理平衡，就不能不知道大腦調(diào)控能量平衡的中心：下丘腦。這個(gè)小小的腦區(qū)負(fù)責(zé)生產(chǎn)多種激素，監(jiān)測(cè)和調(diào)控著各項(xiàng)基礎(chǔ)生理過(guò)程，例如食欲和血糖調(diào)節(jié)。
因此，關(guān)注肥胖的科學(xué)家早就盯上了下丘腦。美國(guó)洛杉磯兒童醫(yī)院的Sebastien Bouret博士和英國(guó)劍橋大學(xué)的Sadaf Farooqi博士想要探究，這個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)發(fā)育如何影響體重。他們帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)展開合作，在下丘腦找出了一組與體重控制有關(guān)的重要分子，它們形成的信號(hào)通路負(fù)責(zé)正確塑造神經(jīng)環(huán)路，調(diào)節(jié)能量平衡；相反，當(dāng)這條信號(hào)通路受到干擾，可能造成嚴(yán)重肥胖。研究成果發(fā)表在最新一期的頂級(jí)科學(xué)期刊《細(xì)胞》上。
這組分子與體重調(diào)節(jié)的關(guān)系，線索來(lái)自英國(guó)2012年啟動(dòng)的萬(wàn)人基因組計(jì)劃（UK 10K）。這個(gè)項(xiàng)目當(dāng)時(shí)的計(jì)劃是收集一萬(wàn)人的基因組信息，通過(guò)測(cè)序得到的信息幫助科學(xué)家更好地理解基因突變與疾病之間的關(guān)系?，F(xiàn)代社會(huì)日益嚴(yán)重的肥胖癥就被納入了考察范圍。
在近600名不到十歲就開始嚴(yán)重發(fā)胖的早發(fā)性肥胖癥人士中，科學(xué)家注意到，編碼分泌蛋白Semaphorin 3（Sema3）及其受體家族PlexinA和NRP的13個(gè)基因中，共出現(xiàn)40個(gè)基因突變。研究人員將這些基因突變與數(shù)千名健康人基因進(jìn)行對(duì)比后確認(rèn)，Sema3信號(hào)通路的這組基因突變雖然在整體人群中很罕見(jiàn)，但集中存在于嚴(yán)重肥胖者中。
有了這個(gè)線索，科學(xué)家們首先利用了模式生物斑馬魚，來(lái)驗(yàn)證Sema3信號(hào)通路的基因?qū)w重的影響。在斑馬魚中，可以比較快速地利用基因編輯手段，篩選出帶有特定突變的個(gè)體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在Sema3信號(hào)通路中的不少基因被敲除之后，斑馬魚會(huì)變胖！小魚不僅體重增大，體脂的百分比也增加了。有意思的是，研究者同時(shí)發(fā)現(xiàn)，有2個(gè)基因在被敲除后，反而可以降低斑馬魚的體脂比?？磥?lái)，這組基因確實(shí)和體重有關(guān)系，而且影響途徑是多方面的。
確認(rèn)這一點(diǎn)后，研究人員繼續(xù)探究Sema3信號(hào)通路通過(guò)什么方式來(lái)影響體重。他們發(fā)現(xiàn)，在人以及小鼠的胎兒時(shí)期和剛成年時(shí)期，Sema3及其受體的基因在下丘腦大量表達(dá)。研究人員意識(shí)到，這個(gè)時(shí)間窗口剛好吻合負(fù)責(zé)能量調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路的關(guān)鍵發(fā)育窗口。
而且，對(duì)小鼠的下丘腦做更細(xì)致的觀察發(fā)現(xiàn)，這組信號(hào)通路分子的分布位置也給出了更多的提示：受體蛋白大量表達(dá)在下丘腦的弓狀核（ARH），分泌蛋白主要分布在室旁核（PVH）。而這兩個(gè)核團(tuán)的信息交流與生物體的能量消耗密切相關(guān)。
看來(lái)，Sema3信號(hào)通路可能與下丘腦關(guān)鍵核團(tuán)之間的聯(lián)系有關(guān)。體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)佐證了這個(gè)猜測(cè)。研究人員觀察到，在核團(tuán)神經(jīng)元延伸突起并搭建網(wǎng)絡(luò)的過(guò)程中，細(xì)胞分泌的Sema3蛋白就像一種路線圖，可以吸引有受體表達(dá)的神經(jīng)元生長(zhǎng)，引導(dǎo)它們朝特定方向布線。Bouret博士這樣描述：“我們看到，semaphorin在指導(dǎo)和塑造神經(jīng)環(huán)路的發(fā)育。”
基于這些結(jié)果，研究人員用基因敲除的方式讓小鼠下丘腦中的神經(jīng)細(xì)胞無(wú)法正常感知Sema3信號(hào)，看看會(huì)發(fā)生什么。結(jié)果正如研究人員的猜測(cè)，在這些小鼠腦中，兩個(gè)核團(tuán)之間的神經(jīng)投射變得稀少，神經(jīng)環(huán)路的發(fā)育受到了抑制。
而且，隨著這些基因敲除小鼠生長(zhǎng)發(fā)育到了“青年”，更引人注意的現(xiàn)象顯現(xiàn)出來(lái)。它們?cè)谏砩媳憩F(xiàn)出很多有別于正常同伴的變化：耗氧量，運(yùn)動(dòng)活動(dòng)能力，能量消耗，都比正常小鼠要低。體脂比雖然沒(méi)有明顯高，但是脂肪細(xì)胞長(zhǎng)得比較大。更有意思的是，基因敲除小鼠的食物攝取量和正常同伴沒(méi)有差異。換句話說(shuō)，這些基因敲除小鼠由于能量平衡出了問(wèn)題，長(zhǎng)成了“吃得一樣多、卻比別人胖”的肥胖鼠。
這項(xiàng)研究的共同第一作者Agatha van der Klaauw博士總結(jié)說(shuō)：“我們的工作對(duì)于下丘腦調(diào)節(jié)食欲和代謝的神經(jīng)環(huán)路如何發(fā)育提供了新的認(rèn)識(shí)。”
我們也期待，有了這些深層機(jī)制的新認(rèn)識(shí)，科學(xué)家可以早日為肥胖癥帶來(lái)更好的療法，幫助更多人有效地管理體重、遠(yuǎn)離肥胖。
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