在過(guò)去幾十年間，一系列試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)鐵元素含量超標(biāo)可能與很多疾病相關(guān)，包括癌癥、心臟病、糖尿病與神經(jīng)退行性疾病。Christina Ellervik是波士頓兒童醫(yī)院的研究人員，主要研究鐵與糖尿病的關(guān)系。她說(shuō)：“現(xiàn)在我們對(duì)鐵元素的看法與40年前對(duì)膽固醇的差不多。”

      亦正亦邪的鐵

      細(xì)胞層面的能量代謝依賴(lài)于電子從勢(shì)能高的區(qū)域流向勢(shì)能低的區(qū)域，正如水從高山流向大海。細(xì)胞可以調(diào)控電子流動(dòng)的方向，并且可以利用電子在流動(dòng)中釋放的能量。這個(gè)過(guò)程和水電壩其實(shí)原理一致。

      這些電子流向的“大海”是氧氣，對(duì)于地球上大多數(shù)生命體，鐵便是電子流動(dòng)需要的“河流”。氧氣是結(jié)合電子的一個(gè)完美目標(biāo)。而負(fù)責(zé)運(yùn)輸電子的蛋白中心是鐵元素，它在將電子運(yùn)送到氧氣的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

      所以，鐵與氧氣對(duì)生命都很重要。然而，細(xì)胞內(nèi)這一反應(yīng)過(guò)程也可能帶來(lái)負(fù)面的結(jié)果。

      細(xì)胞中正常的能量代謝會(huì)產(chǎn)生低濃度的有毒副產(chǎn)物。其中一種是氧氣的衍生物——超氧化物。幸運(yùn)的是，細(xì)胞中有幾種酶幾乎可以瞬間將其清除。這些酶將超氧化物轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫，緊接著過(guò)氧化氫會(huì)在胞內(nèi)被分解為氧氣與水。

      但是，如果超氧化物或過(guò)氧化氫在這一過(guò)程中碰巧遇見(jiàn)了鐵，將會(huì)引起一系列生化反應(yīng)，最后產(chǎn)生活性很強(qiáng)的羥自由基。自由基對(duì)生物分子有嚴(yán)重破壞性，Barry Halliwell與John Gutteridge撰寫(xiě)的一本書(shū)詮釋了鐵在生物化學(xué)中的作用，書(shū)中寫(xiě)道，“羥自由基的反應(yīng)活性很強(qiáng)，一旦在生命體系中形成，就會(huì)立即與它們可以接觸到的一切生物分子反應(yīng)，產(chǎn)生活性各異的新的自由基。”

      氧氣與鐵在能量的生成過(guò)程中至關(guān)重要，但它們聯(lián)合起來(lái)，卻可以破壞細(xì)胞內(nèi)的精巧秩序。正如神經(jīng)科學(xué)家J.R. Connor所說(shuō)：“生命存在于鐵過(guò)量與缺鐵這兩種狀態(tài)之間很窄的緩沖區(qū)。”

      過(guò)量的鐵提高心血管疾病

      直到20世紀(jì)末，人體內(nèi)鐵的代謝仍是個(gè)謎。科學(xué)家只知道兩種人體自然排鐵的形式：出血與正常的表皮和胃腸道細(xì)胞脫落。但是這兩種方式每天只流失幾毫克的鐵，這說(shuō)明我們的身體可以嚴(yán)格調(diào)控膳食中鐵的攝入量。2000年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種可以調(diào)節(jié)鐵的蛋白——鐵調(diào)素。當(dāng)體內(nèi)有足量的鐵時(shí)，肝細(xì)胞會(huì)向血液中分泌鐵調(diào)素，減少胃腸道細(xì)胞對(duì)鐵的吸收，并且使體內(nèi)其他細(xì)胞將鐵以鐵蛋白的形式儲(chǔ)存起來(lái)；當(dāng)鐵含量偏低時(shí)，血液中鐵調(diào)素濃度降低，腸細(xì)胞重新開(kāi)始吸收鐵。因此鐵調(diào)素也被認(rèn)為是調(diào)控體內(nèi)鐵平衡的主要物質(zhì)。

      但是如果鐵調(diào)素可以如此完美地調(diào)控體內(nèi)的鐵元素，一個(gè)人還有可能鐵攝入過(guò)量嗎？

      1996年，幾位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了與遺傳性血色病有關(guān)的基因，他們稱(chēng)其為HFE。血色病是由于機(jī)體攝入過(guò)量鐵元素導(dǎo)致的。后續(xù)的工作發(fā)現(xiàn)HFE基因的產(chǎn)物有助于調(diào)節(jié)鐵調(diào)素，HFE基因突變會(huì)導(dǎo)致鐵調(diào)素系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷。

      這表明一些人確實(shí)可能攝入過(guò)量的鐵。但是這類(lèi)突變是普遍存在的嗎？

      答案可能有些出人意料：事實(shí)確實(shí)如此。美國(guó)大約有二百分之一的人患有遺傳性血色病。因?yàn)槿说娜旧w都是成對(duì)存在，所以 HFE基因在人體內(nèi)有兩份拷貝，這部分血色病患者往往一對(duì)HFE基因都有缺陷，臨床上他們體內(nèi)的鐵元素過(guò)量。在美國(guó)，超過(guò)800萬(wàn)人可能無(wú)法正常調(diào)控鐵的吸收與代謝。

      如果你僅有一個(gè)有缺陷的HFE基因，另一個(gè)HFE基因正常呢？在遺傳學(xué)中，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為雜合體。雜合體的數(shù)量比純合體更多，最近一項(xiàng)估計(jì)顯示，超過(guò)30%的美國(guó)人可能攜帶有一個(gè)有缺陷的HFE基因，粗略估計(jì)有一億人。

      這個(gè)問(wèn)題嚴(yán)重嗎？一個(gè)正常的基因是否足夠？在這方面的研究還不多，但是目前有一些證據(jù)表明一些雜合體確實(shí)在鐵代謝上有問(wèn)題。轉(zhuǎn)鐵蛋白是一種可以在血液中運(yùn)輸鐵的蛋白質(zhì)，有研究表明，HFE雜合體體內(nèi)的鐵蛋白與轉(zhuǎn)鐵蛋白水平貌似都輕微提高了，這表明他們體內(nèi)鐵的含量升高了。

      此外，這些雜合體人群患心臟病、中風(fēng)等慢性疾病的概率也提高了。一項(xiàng)研究指出，對(duì)于同樣有吸煙習(xí)慣的雜合體和純合體，前者患心血管疾病的概率是后者的3.5倍。另一項(xiàng)研究提出，“雜合”這一特性本身可以提高患心臟病與中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。第三項(xiàng)相關(guān)的研究則表明，雜合體患有心肌疾病的概率提高了近六倍，這很有可能導(dǎo)致心衰。

      攝入過(guò)量鐵與心血管疾病的關(guān)聯(lián)可能不止與HFE基因有關(guān)。2013年的一項(xiàng)元分析使用了55篇嚴(yán)格論證兩者者關(guān)系的研究，其中27篇支持體內(nèi)鐵含量與心血管疾病的正相關(guān)性，20篇沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性，8篇?jiǎng)t聲稱(chēng)發(fā)現(xiàn)了負(fù)相關(guān)關(guān)系。

      這55篇論文中有一些值得注意的地方：一項(xiàng)在2000名芬蘭男性中進(jìn)行的研究表明，鐵蛋白水平每提高1%，心臟病的患病風(fēng)險(xiǎn)提高4%。相比之下，只有吸煙這項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素與心臟病的關(guān)聯(lián)更加緊密。

      有人可能會(huì)質(zhì)疑，鐵蛋白水平并不能完美地衡量體內(nèi)鐵的含量，因?yàn)橐l(fā)炎癥的物質(zhì)也可以影響它的含量。為此，一個(gè)加拿大的課題組直接研究了血液中鐵含量與心臟病發(fā)病概率的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)與正常人群相比，血鐵水平較高的男性患心臟病的概率提高了一倍，而在女性中這一數(shù)字更是4倍之多。

      糖尿病也難逃“鐵網(wǎng)”

      如果心血管疾病與鐵有關(guān)的話，那糖尿病也脫不了干系。上世紀(jì)80年代，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)鐵與糖尿病相關(guān)，在病人接受常規(guī)輸血時(shí)（血液中含有大量鐵），他們患糖尿病的概率會(huì)顯著提高。在血色病患者中，很難說(shuō)葡萄糖代謝紊亂是由鐵的積累還是基因缺陷導(dǎo)致，但這一發(fā)現(xiàn)說(shuō)明鐵間接導(dǎo)致了糖代謝紊亂。

      此外，鐵標(biāo)志物水平也與糖尿病相關(guān)。1997年，芬蘭科學(xué)家首次采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，在隨機(jī)選取的1000名斯堪的納維亞人中發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白水平可以很好地預(yù)測(cè)糖代謝失調(diào)，是僅次于BMI（身體質(zhì)量指數(shù)）的風(fēng)險(xiǎn)因素。1999年，研究人員發(fā)現(xiàn)鐵蛋白水平的升高將男性、女性患糖尿病的概率分別提高了4倍和近3倍，與肥胖和糖尿病的相關(guān)性相當(dāng)。

      波士頓兒童醫(yī)院的Christina Ellervik在2011年發(fā)表論文，研究了轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度與糖尿病的關(guān)系。轉(zhuǎn)鐵蛋白負(fù)責(zé)在血液中運(yùn)輸鐵，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度則用于衡量與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵的量。Ellervik發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)由大約35000名丹麥人構(gòu)成的樣本中，若轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度高于50%，患糖尿病的概率就會(huì)提高1~2倍，死亡率也隨之提升。

      但是這些研究也存在問(wèn)題。所有的研究都只停留在了“相關(guān)性”，而沒(méi)有解釋兩者是否有因果關(guān)系。為了研究因果性，就需要對(duì)這一過(guò)程進(jìn)行人為干預(yù)。對(duì)于鐵來(lái)說(shuō)，只需要降低試驗(yàn)者體內(nèi)鐵的含量就可以了。目前有一種很容易、很安全的方法來(lái)降低人體內(nèi)鐵含量。這種方法就是獻(xiàn)血，在醫(yī)學(xué)上也稱(chēng)其為“放血”。

      放血療法會(huì)減少體內(nèi)的紅細(xì)胞，骨髓在再造紅細(xì)胞時(shí)會(huì)消耗體內(nèi)儲(chǔ)存的鐵。

      1998年，有研究利用放血來(lái)驗(yàn)證鐵與糖尿病之間的關(guān)系，研究者發(fā)現(xiàn)無(wú)論是正常人還是糖尿病患者，放血都會(huì)使胰島素敏感性與葡萄糖代謝水平上升。2005年，研究者發(fā)現(xiàn)有獻(xiàn)血習(xí)慣的人體內(nèi)鐵元素儲(chǔ)備量較低，且胰島素敏感性顯著高于不獻(xiàn)血者。2012年，研究者對(duì)處于糖尿病前期的志愿者采取放血療法，使他們的鐵蛋白水平下降，志愿者的胰島素敏感性得到顯著改善。

      這些證據(jù)受到了不少質(zhì)疑：相關(guān)性與因果性的界限仍不明朗，一些研究的樣本數(shù)量太小，而且獻(xiàn)血可能會(huì)造成除了鐵含量降低之外的影響。但是綜合這些研究來(lái)看，結(jié)論仍然是成立的：鐵在糖尿病復(fù)雜的病理生理學(xué)中發(fā)揮著重要作用。

      隨著越來(lái)越多公開(kāi)的數(shù)據(jù)揭示鐵與心血管疾病和糖尿病間的關(guān)系，研究者開(kāi)始將目光投向下一個(gè)目標(biāo)——癌癥。

      體內(nèi)鐵含量與癌癥相關(guān)

      早在上世紀(jì)50年代，就有試驗(yàn)證實(shí)，向動(dòng)物體內(nèi)注射大劑量鐵可以引發(fā)腫瘤。但直到80年代，科學(xué)家才開(kāi)始尋找人體內(nèi)鐵與癌癥相關(guān)的證據(jù)。1985年，Ernest Graf與John Eton提出，各國(guó)結(jié)腸癌發(fā)病率的差異可以通過(guò)居民飲食中纖維含量的差異解釋?zhuān)w維則會(huì)影響鐵的吸收。

      在Graf與Eton的研究之后，闡述這一問(wèn)題的論文層出不窮，其中大多數(shù)都支持鐵與癌癥，尤其是與結(jié)直腸癌相關(guān)。一年后，Richard Stevens在2萬(wàn)名中國(guó)男性中發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白升高時(shí)，癌癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)提升了兩倍。1994年，一個(gè)芬蘭課題組發(fā)現(xiàn)，在由4萬(wàn)名斯堪的納維亞人組成的樣本中，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度提升時(shí)，結(jié)直腸癌的患病概率提高了兩倍，患肺癌的概率也增加了一半。2001年，一篇綜述總結(jié)了33篇研究鐵與結(jié)直腸癌關(guān)系的論文，發(fā)現(xiàn)其中四分之三都支持二者的相關(guān)性。

      其他的證據(jù)也支持鐵與癌癥的相關(guān)性。攜帶HFE基因突變的人更易患結(jié)腸癌與血癌。同時(shí)，在乳腺癌、血癌、結(jié)直腸癌等癌癥的患者中，HFE基因是雜合子的概率是健康人的兩倍以上。

      另一些干預(yù)性試驗(yàn)也探索了鐵與癌癥的關(guān)系，這里我們介紹兩例。第一項(xiàng)研究由日本科學(xué)家在2007年發(fā)表，他們先前發(fā)現(xiàn)通過(guò)放血減少體內(nèi)鐵含量，可以使丙型肝炎患者肝損傷標(biāo)志物的水平恢復(fù)正常。丙型肝炎與肝硬化可能導(dǎo)致致命的肝細(xì)胞癌（HCC），據(jù)此他們猜想放血也可以降低這種癌癥的患病率。試驗(yàn)結(jié)果引人矚目：5年后，接受放血治療的病人只有5.7%發(fā)展為肝癌，而對(duì)照組有17.5%。10年后，組間差異進(jìn)一步放大，治療組有8.6%的病人罹患肝癌，而在對(duì)照組中這一數(shù)字達(dá)到了39%。

      第二項(xiàng)研究是由達(dá)特茅斯學(xué)院的名譽(yù)教授Leo Zacharski在一年后主導(dǎo)開(kāi)展的，這項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)起初旨在研究放血療法對(duì)血管疾病的療效，4年半后，研究者發(fā)現(xiàn)治療組病人的患癌概率比對(duì)照組低35%。此外，在所有患癌癥的病人中，原先處于治療組的，在隨訪期內(nèi)死于癌癥的幾率也比對(duì)照組低60%。

      治療阿爾茨海默癥的新思路？

      大腦對(duì)營(yíng)養(yǎng)的需求量很大。盡管它只占我們體重的2%至3%，卻消耗了20%的氧氣。在大腦內(nèi)進(jìn)行著如此劇烈的需氧代謝活動(dòng)，因此相較其他器官，大腦產(chǎn)生的自由基明顯更多。雪上加霜的是，大腦中抗氧化的物質(zhì)比身體其他組織都要少，這使得它更易受到氧化壓力的影響。正常細(xì)胞代謝與可能對(duì)組織造成傷害的活性氧之間需達(dá)到平衡，在大腦中，對(duì)此的調(diào)控要比其他部位的更精細(xì)，這讓我們很容易聯(lián)想到鐵對(duì)氧氣的敏感性。

      早在1920年，人們就發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病、帕金森癥等神經(jīng)退行性疾病與大腦中鐵元素的沉積有關(guān)。1924年，巴黎的神經(jīng)科學(xué)家Jean Lhermitte發(fā)現(xiàn)在晚期帕金森癥患者中，大腦特定區(qū)域堆積了過(guò)多的鐵。1953年，一位名為L(zhǎng)ouis Goodman的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者腦中鐵元素堆積的區(qū)域與淀粉樣斑塊高度重合。然而，這項(xiàng)工作在今后幾十年間都沒(méi)有得到重視，直到1992年一篇文獻(xiàn)確認(rèn)了他的發(fā)現(xiàn)，才激起了人們的興趣。兩年后，磁共振成像（MRI）的發(fā)明使得人們能在活體內(nèi)探測(cè)鐵與疾病的關(guān)系，它證實(shí)了早期對(duì)阿爾茨海默病患者進(jìn)行尸檢時(shí)的發(fā)現(xiàn)：他們腦組織中鐵的含量高得驚人。

      在上世紀(jì)90年代中期，確鑿的證據(jù)表明阿爾茨海默病與帕金森癥患者腦中鐵的代謝調(diào)控出現(xiàn)異常，但是彼時(shí)沒(méi)有人知道這是致病的原因還是疾病本身導(dǎo)致的。隨著越來(lái)越多的MRI結(jié)果公布，答案才慢慢浮出水面。

      最令人激動(dòng)的一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)是在1999年，β-淀粉樣蛋白的前體被證實(shí)直接受到細(xì)胞內(nèi)鐵含量的調(diào)控。細(xì)胞內(nèi)的鐵越多，產(chǎn)生的淀粉樣蛋白就越多。這使得人們提出一個(gè)有趣的猜想：淀粉樣蛋白斑塊實(shí)際上也許是適應(yīng)的結(jié)果，而并非引起病變的原因。幾乎所有直接靶向淀粉樣蛋白的療法都失敗了，這也為它提供了間接的證據(jù)。

      所有的發(fā)現(xiàn)都表明，大腦中異常的鐵代謝可能是導(dǎo)致阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的原因。如果的確如此，那么攜帶突變的鐵代謝相關(guān)基因的人更易患神經(jīng)退行性疾病。后續(xù)研究也證實(shí)了這一猜想。

      在本世紀(jì)早期，研究發(fā)現(xiàn)與正常人相比，有家族病史的阿爾茨海默病患者只攜帶一個(gè)正常HFE基因的幾率更高。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)這種基因型的人往往更早發(fā)病。

      在干預(yù)性臨床試驗(yàn)中結(jié)果如何呢？對(duì)于神經(jīng)退行性疾病，的確有一項(xiàng)這樣的臨床試驗(yàn)：1991年，加拿大科學(xué)家發(fā)表了一項(xiàng)為期兩年，包含48名阿爾茨海默病患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。患者被隨機(jī)分為3組，分別使用鐵螯合劑、安慰劑治療以及不接受治療。螯合劑可以與鐵等金屬結(jié)合，使它們從體內(nèi)組織、器官中分離，最終被排出人體。試驗(yàn)的結(jié)果令人印象深刻：兩年后，使用螯合劑進(jìn)行治療的病人中，出現(xiàn)認(rèn)知衰退的概率僅為其他組的一半。

      這項(xiàng)研究發(fā)表于世界上最著名的醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上，，但在此后的20多年間，沒(méi)有任何一項(xiàng)研究鐵與阿爾茨海默病關(guān)系的干預(yù)性試驗(yàn)發(fā)表。

      不夠“性感”

      既然有這么多研究結(jié)果都指出了鐵與一系列慢性疾病的關(guān)系，為什么沒(méi)有更多的工作來(lái)闡明過(guò)量的鐵在人體中的風(fēng)險(xiǎn)呢？

      “這真叫人難以置信，有這么多看起來(lái)很有治療前景的文獻(xiàn)報(bào)道，但是沒(méi)有人真正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。沒(méi)有人！”達(dá)特茅斯學(xué)院的Zacharski抱怨道，“如果有人可以設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、有前瞻性的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證關(guān)于鐵的猜測(cè)，我們對(duì)于鐵與疾病間關(guān)系的理解就會(huì)更為深入。想象一下吧，鐵在其中發(fā)揮的巨大作用會(huì)被證實(shí)！”

      關(guān)于為什么沒(méi)有人進(jìn)行臨床試驗(yàn)，Zacharski的觀點(diǎn)很新穎，而且與領(lǐng)域中其他專(zhuān)家不謀而合。“性感。”他在很多次對(duì)話中提起這個(gè)詞。目前分子生物學(xué)與藥學(xué)十分火熱而且有暴利可圖，但是關(guān)于鐵的研究顯然不是這樣。一位曾與我交談過(guò)的研究者說(shuō)，“鐵這個(gè)話題不夠‘性感’，它太過(guò)時(shí)、守舊了。” Zacharski同意這一觀點(diǎn)，他指出，現(xiàn)在很多臨床試驗(yàn)的經(jīng)費(fèi)都來(lái)自制藥公司，他們渴望開(kāi)發(fā)出下一款可以賣(mài)出數(shù)十億美元的藥物。像NIH這樣的政府機(jī)構(gòu)可以填補(bǔ)被制藥公司忽略的那些空白領(lǐng)域，但拿到政府經(jīng)費(fèi)的科學(xué)家也深陷追求新潮的牢籠。正如一位大學(xué)里的資深教授所說(shuō)：“NIH也要追求時(shí)尚。”

       Zacharski確信，鐵含量超標(biāo)是席卷西方世界的很多慢性代謝疾病的幕后推手。他認(rèn)為鐵含量的微量提升就會(huì)導(dǎo)致自由基的生成，并進(jìn)一步引發(fā)慢性炎癥。而心臟病、糖尿病、癌癥、阿爾茨海默病等疾病都與慢性炎癥相關(guān)。

      他說(shuō)：“如果這都不值得用隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，我不知道還有什么科學(xué)問(wèn)題值得去做了。”

      不過(guò)就算我們離隨機(jī)試驗(yàn)真正開(kāi)展還有一段距離，選擇去獻(xiàn)血總是不會(huì)錯(cuò)的。